Bronchiale Thermoplastiek voor Ernstig Astma: meer lucht door warmte.

ACHTERGROND
Ongeveer 5% van de patiënten met astma lijdt aan ernstig astma die gekenmerkt
wordt door frequente astma-exacerbaties en resulteert in aanzienlijke
morbiditeit en overmatig gebruik van middelen in de gezondheidszorg. Daarom is
er een sterke behoefte aan verbeterde behandelmethoden voor deze
patiëntengroep. Inzicht in de pathogenese en moleculair-biologische processen
betrokken bij ernstig astma is cruciaal om dit doel te bereiken. Bronchiale
Thermoplasty (BT) is een nieuwe, innovatieve, endoscopische behandeling van
ernstig astma die gebaseerd is op lokale afgifte van radiofrequente energie aan
de grotere luchtwegen tijdens bronchoscopie. Hoewel BT bewezen veilig en
effectief is op belangrijke klinische uitkomstmaten in recent uitgevoerde
internationale multicenter gerandomiseerde studies, is het werkingsmechanisme
van BT bij patiënten met astma grotendeels onbekend.

HYPOTHESE
BT-geïnduceerde klinische verbetering bij ernstige astma is een gevolg van een
afname van gladde spiercel massa en zijn (immunomodulerende) functie,
ontsteking, neurale innervatie en / of vascularisatie van de luchtwegen die
resulteert in veranderingen in luchtwegremodelling. Het identificeren van de
aangrijpingspunten van BT geïntegreerd met ernstig astma fenotypering en
effecten op klinische uitkomsten zijn van cruciaal belang voor een betere
selectie van patiënten voor BT en fundamenteel voor het ontdekken van nieuwe,
specifieke signaaltransductie paden actief bij ernstig astma.

DOEL
Het identificeren van de aangrijpingspunten van BT op moleculair, cellulair en
weefsel niveau in de luchtwegen van patiënten met astma en deze te koppelen aan
astma fenotypes en klinische uitkomsten.

DOELSTELLINGEN
1. Het identificeren van de moleculaire en cellulaire aangrijpingspunten van BT
met de hieraan gerelateerde veranderingen in luchtwegremodelling.
2. Doelstelling1 te koppelen aan in vivo Optical Coherence Tomography
(OCT)/radiaire Endobronchial Ultrasound (rEBUS)-gedetecteerde BT-geïnduceerde
veranderingen in de luchtwegremodelling.
3. Doelstelling 1 en 2 te koppelen aan ernstig astma fenotypes en klinische
parameters gemeten voor en na BT. Voor het fenotyperen van ernstig astma
gebruiken wij gangbare klinische parameters zoals bronchiale hyperreactiviteit
(BHR, PC20 methacholine), forced expiratory volume per second (FEV1),
fractional exhaled nitric oxide (FeNO), maar ook geavanceerde moleculaire
technieken zoals 'RNA-seq transcriptomics' bepaald uit luchtweg biopten en
celbrushes.

De TASMA studie is een 'investigator-initiated' multicenter, gerandomiseerde
gecontroleerde studie gecoördineerd vanuit het AMC Amsterdam waarbij de
expertise van 4 universitaire centra (AMC Amsterdam, UMCG Groningen,
Thoraxklinik, Heidelberg, Duitsland en Royal Brompton, Londen, Verenigd
Koninkrijk) op het gebied van ernstig astma, fundamenteel onderzoek en
longfysiologie en pulmonale interventies worden gecombineerd. Deze studie
beoogd het includeren van 40 patiënten met ernstig astma BT op 4 locaties in
Europa (n = 9-12/center: AMC, Amsterdam, UMCG, Groningen, Thoraxklinikum,
Heidelberg, Duitsland, Royal Brompton, Londen, Verenigd Koninkrijk). Dit aantal
patiënten is gebaseerd op het eerder beschreven onderscheidingsvermogen van de
primaire en secundaire eindpunten. Op iedere studie locatie kunnen patiënten
met ernstig astma worden geïncludeerd als zij voldoen aan de van tevoren
vastgestelde in- en exclusie criteria (zie ook sectie onderzoekspopulatie) en
'informed consent' is verkregen voor deelname aan de studie. Patiënten zullen
vervolgens voor randomisatie verder gescreend en gekarakteriseerd worden voor
BT. (zie Tabel 1 en Figure 0. van het studieprotocol)

De studie heeft een twee-armig, multicenter gerandomiseerd gecontroleerd design
waarbij de helft van de patiënten aansluitend aan
consent/screening/karakterisatie de behandeling met BT krijgt en de andere
helft van de patiënten na 24 weken de behandeling met BT krijgt. De groep die
BT na 24 weken krijgt geldt als controle groep voor de groep die direct met BT
behandeld wordt (n=20 / groep). De primaire uitkomstmaat is afname van
spiercelmassa tussen de met BT behandelde groep en de controle groep.
Secundaire uitkomstmaten zijn veranderingen als gevolg van BT in: inflammatie
in biopten en geinduceerd sputum, luchtweg dimensies (luchtwegwand dikte en
luminal area) gemeten middels OCT/rEBUS, PC20 methacholine, FEV1, fraction
exhaled nitric oxide (FeNO), astmasymptomen / kwaliteit van leven (asthma
control questionnaire (ACQ), asthma quality of life questionnaire (AQLQ)) en
zorggebruik waaronder de frequentie van SEH bezoeken, ziekenhuisopnames, ICU
opnames en ernstige astma exacerbatie frequentie. Dit design maakt het mogelijk
gecontroleerd het werkingsmechanisme en de functionele effecten van BT te
onderzoeken (n=20/groep) met behoud van maximaal vermogen voor gepaarde
analyses voor en na BT (n = 40).

BT wordt uitgevoerd met het Alair systeem (Boston Scientific, USA). Dit
betekent dat alle patiënten standaard 3 bronchoscopieën met BT ondergaan
tenminste 3 weken uit elkaar binnen een periode van 2 maanden. Naast de
standaard onderzoeken/contacten noodzakelijk voor de behandeling met en de
controle na BT zal voor onderzoeksdoeleinden 1 (immediate BT groep) of 2
(delayed BT groep) extra bronchoscopieën voor luchtweg bemonstering en
luchweg-beeldvorming gevraagd worden tezamen met sputuminductie, longfunctie
tests, vragenlijsten en bloedafnames (zie tabel 1 en Figure 0. van het
onderzoeksprotocol). Daarnaast wordt in alle patiënten bij screening voor
randomisatie een 1ste bronchoscopie uitgevoerd ter uitsluiting van
luchtwegpathologie, waarbij (indien er geen contra-indicatie voor BT wordt
gezien) eveneens luchtweg samples en imaging wordt verricht in het kader van
het onderzoek. Off protocol follow-up van patiënten zal plaatsvinden door
middel van standaard klinische onderzoeken jaarlijks na BT behandeling.

Bronchiale Thermoplastiek met Alair System (Boston Scientific); 1 (immediate BT groep n=20) of 2 (delayed BT groep n=20) extra bronchoscopieën voor luchtweg-sampling en -imaging.

BELASTING
Zie tabel 1 en Figure 0. van het studie protocol. Alle patiënten worden
behandeld met 3 standaard therapeutische bronchoscopische interventies met
bronchiale thermoplastiek (BT). Alle patiënten worden na screening
gerandomiseerd naar een immediate en delayed BT groep (n=20/groep), waarbij de
delayed BT groep na 24 weken BT krijgt. Alle patiënten krijgen standaard ter
uitsluiting van luchtwegpathologie een 1ste screenings bronchoscopie. Tijdens
deze 1ste bronchoscopie is alleen de luchtwegsampling en -imaging extra in het
kader van onderzoek en zal dus ook alleen plaatsvinden als er tijdens deze 1ste
bronchoscopie geen bevindingen zijn die een contra-indicatie vormen voor BT. De
immediate BT groep: n=20 ondergaat 1 extra bronchoscopie en de delayed BT
groep: n=20) ondergaat 2 extra bronchoscopieën in het kader van onderzoek om
het werkingsmechanisme van BT vast te stellen. Gedurende deze extra
bronchoscopieën wordt beeldvorming (optical coherence tomography(OCT)/radial
endobronchial ultrasound (rEBUS)) verricht en worden samples van de luchtweg
genomen: epithelial lining fluid, bronchiale spoeling/brush en biopten (voor
details zie Figuur 8 van het studie protocol). Verder vindt standaard
voorafgaand aan iedere BT sessie en bij de controle op 12 weken daarna anamnese
en lichamelijk onderzoek plaats wat bij de controle op 12 weken gecombineerd
wordt met spirometrie en FeNO (= standaard behandeling). Naast de standaard
screening voor en follow-up na BT waaronder bloedtesten, spirometrie, diffusie
en volume longfunctie-testen, X-thorax, ECG, pregnancy test, geïnduceerd sputum
en HR-CT van de thorax zullen in het kader van het onderzoek de patiënten meer
in detail gekarakteriseerd worden middels methacholine provocatie test (PC20
metacholine), forced oscillation technique (FOT), asthma control questionnaire
(ACQ) en asthma quality of life questionnaire (AQLQ). Ook zal er dan bloed
worden afgenomen voor biomarker onderzoek. Tussentijds worden patiënten extra
gebeld voor additionele controle.

RISICO
Standaard bronchiale thermoplastiek (BT) is een bronchoscopische behandeling
voor ernstig astma waarvan de internationale ATS-ERS richtlijn voor behandeling
van ernstig astma het aanbeveelt deze behandeling alleen in studieverband in
expertise centra uit te voeren. Naast effectiviteit van BT op klinische
uitkomstmaten die voor astma patiënten belangrijk zijn, heeft follow-up van
deze patiënten groep middels adverse event monitoring, beeldvorming en
longfunctie uitgewezen dat BT op lange termijn (5 jaar) veilig is. Wel kan BT
gepaard gaan met een kortdurende verslechtering van astma waarvoor preventief
peri-procedureel prednisolon 50mg gedurende 5 dagen wordt gegeven. In 3.4% per
BT procedure leidt dit tot een tijdelijke verergering van astma symptomen
waarvoor een patiënt naar het ziekenhuis moet. Sporadisch heeft dit geleid tot
opname op de Intensive Care. Mortaliteit is niet beschreven.

De extra onderzoeks-bronchoscopieën hebben tot doel samples van de luchtweg te
nemen en beeldvorming van de luchtweg te verrichten. Hiermee is uitgebreide
expertise in alle deelnemende centra en in de internationale literatuur waarbij
het extra risico als gering kan worden gezien. Sporadisch zou dit kunnen leiden
tot een exacerbatie van astma. Echter omdat het effect van deze procedures in
combinatie met BT niet bekend is, heeft de onderzoeksgroep gemeend het risico
van de gehele studie als matig te beschouwen.

RECHTVAARDIGING
Deze studie heeft een 2-ledig doel: 1) het vaststellen van het
werkingsmechanisme van BT (hoe werkt het?) wat cruciaal is voor betere patiënt
selectie (wie heeft er het meest baat bij?) en fundamenteel is voor het
verbeteren van de behandeling van ernstig astma (hoe beter te behandelen?). 2)
bijkomend is het mogelijk de klinische uitkomsten te onderzoeken. Deze lacunes
en belangrijke vragen zijn onderkend en verwoord in de nationale en
internationale richtlijn voor de toepassing van BT bij ernstig astma. Het
voorgestelde onderzoek is ontworpen voor het beantwoorden van bovenstaande
vragen en cruciaal voor de verdere veilige toepasbaarheid van deze eenmalige
behandeling van ernstig astma met mogelijk levenslang voordeel die op dit
moment nog niet in Nederland door verzekeraars vergoed wordt. Het studie
protocol is methodologisch Excellent of Very Good bevonden door respectievelijk
4 en 2 internationale experts. Twee subsidiegevers - Long Fonds en ZonMw -
hebben subsidies toegekend om dit onderzoek mogelijk te maken. De 1 (immediate
BT arm: n=20) of 2 (delayed BT arm: n=20) additionele bronchoscopieën zullen
onder sedatie worden uitgevoerd zodanig dat de impact hiervan op patiënt
welzijn zo minimaal mogelijk zal zijn. Dit geldt ook voor de standaard
screening-scopie voorafgaand aan randomisatie. De extra longfunctietesten,
sputuminductie op 24 weken, vragenlijsten en bloedafnames zijn als weinig
belastend te beschouwen en behoren tot procedures die standaard in de kliniek
bij deze patiënten groep verricht worden. Om het werkingsmechanisme en de
klinische uitkomstmaten gecontroleerd te kunnen onderzoeken wordt gevraagd aan
de helft van de patiënten 24 weken te wachten voordat zij de behandeling met BT
krijgen (delayed BT groep). Hierdoor heeft de delayed BT arm primair de functie
als controle groep, maar bijkomend vergroot deze de sample size voor gepaarde
analyses voor en na BT. Samengevat biedt deze studie patiënten met ernstig
astma een nieuwe, innovatieve, eenmalige behandeling van zijn/haar ernstig
astma aan met in potentie levenslang positief effect. Om de doelstellingen van
dit onderzoek te behalen zijn extra onderzoeken noodzakelijk en wordt gevraagd
aan de helft van de patiënten de behandeling met BT 24 weken later te
ondergaan. Wij zijn van mening dat de belasting en risico's beschreven opwegen
tegen de te bereiken doelstellingen van deze studie en het te verwachten
voordeel van behandeling met BT voor patiënten met ernstig astma.