Dit onderzoek naar geneesmiddelinteracties wordt uitgevoerd om te bepalen of er een farmacokinetische (FK) interactie bestaat tussen trametinib en de componenten van orale combinatiepreparaten voor anticonceptie, norethisteron (NE) en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het effect beoordelen van meerdere dagelijkse doses trametinib op de FK tijdens
de plateaufase van combinatiepreparaten voor anticonceptie (NE en EE) bij
vrouwelijke patiënten met solide tumoren.
Secundaire uitkomstmaten
Doelstelling 1: Het karakteriseren van de FK tijdens de plateaufase van het
metaboliet M5 als trametinib wordt toegediend in combinatie met orale
combinatiepreparaten voor anticonceptie bij vrouwelijke patiënten met solide
tumoren.
Doelstelling 2: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van
trametinib bij vrouwelijke patiënten met solide tumoren.
Achtergrond van het onderzoek
Trametinib is in verschillende landen, waaronder de VS, Canada en de EU,
goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met niet-resecteerbaar of
gemetastaseerd melanoom met BRAF V600-mutatie. Trametinib (TMT212, GSK1120212,
MEKINIST®) is een oraal toegediende, krachtige en selectieve allosterische
remmer van door mitogeen geactiveerde extracellulaire signaalgereguleerde
kinase 1 en 2 (MEK1/MEK2)-activering en -kinase-activiteit. Trametinib heeft
een krachtige antiproliferatieve werking tegen meerdere kankercellijnen, maar
heeft een minimaal effect op normale, niet-prolifererende cellen. Novartis
werkt aan de ontwikkeling van trametinib voor verschillende vormen van kanker.
In dit onderzoek wordt het gebruik van trametinib onderzocht bij patiënten met
solide tumoren.
Trametinib zou de vrouwelijke vruchtbaarheid bij mensen kunnen verminderen op
basis van de afname van corpora lutea bij ratten (0,3 maal klinische AUC
tijdens plateaufase). Bij toxicologisch onderzoek met ratten of honden werden
geen gevolgen waargenomen voor de mannelijke voortplantingsorganen, waaruit kan
worrden opgemaakt dat het onwaarschijnlijk is dat trametinib de vruchtbaarheid
van mannen aantast. Tijdens embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken werden
toxiciteit voor de moeder en ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij ratten
en/of konijnen die trametinib kregen toegediend (respectievelijk 0,3 en 0,1
maal klinische AUC tijdens plateaufase), waaronder volledig verlies van
zwangerschap en postimplantatieverlies. Deze effecten zijn consistent met
schriftelijke meldingen dat remming van de MEK1/MEK2-activiteit invloed heeft
op de overleving van granulosacellen en folliculogenese, terwijl gebleken is
dat inactivatie van MEK1, ERK1 of tot de huid beperkte MEK1/MEK2 leidt tot
embryoletaliteit en een kleine foetus. Behandeling met trametinib kan dan ook
leiden tot bijwerkingen voor de zwangerschap. Er zijn geen afdoende en goed
gecontroleerde onderzoeken naar trametinib bij zwangere vrouwen. Vrouwen die
kinderen kunnen krijgen, dienen het advies te krijgen om tijdens de behandeling
met trametinib een zwangerschap voorkomen. Het is niet bekend of trametinib in
de moedermelk wordt uitgescheiden.
Orale anticonceptiva die norethisteron (NE) of ethinylestradiol (EE) bevatten,
zijn veel voorgeschreven orale combinatiepreparaten voor anticonceptie. Het
metabolisme van componenten van orale anticonceptiva is complex en gaat via
oxidatieve, reductieve en conjugatieve routes. Een geneesmiddeleninteractie
waardoor de systemische concentratie van NE of EE wordt verlaagd, kan leiden
tot een verminderde werkzaamheid van het anticonceptivum, met als gevolg
ovulatie en zwangerschap.
Daarnaast zijn er met trametinib doorslaggevend embryofoetaal
ontwikkelingsonderzoek uitgevoerd bij drachtige ratten en doseringsonderzoeken
en doorslaggevende embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken bij drachtige
konijnen, waarbij toxiciteit voor moeder en ontwikkelingstoxiciteit zijn
waargenomen. Op basis van deze bevindingen, en in overeenstemming met de
richtlijn van het Europees Geneesmiddelenbureau (European Medicines Agency,
EMA) van 2012 met betrekking tot het onderzoek van geneesmiddeleninteracties
voor dergelijke stoffen, kunnen er inductiemechanismes bestaan die onbekend
zijn. Daarom dient in vivo-onderzoek te worden uitgevoerd naar effecten van
trametinib op orale anticonceptiva voordat het geneesmiddel kan worden
toegediend aan vrouwen die kinderen kunnen krijgen, ongeacht de resultaten van
in vitro-inductie-onderzoek.
Dit onderzoek naar geneesmiddeleninteracties wordt uitgevoerd om te bepalen of
er een FK interactie bestaat tussen trametinib en de componenten van orale
combinatiepreparaten voor anticonceptie (NE en EE). Omdat een potentiële
geneesmiddeleninteractie die de systemische concentratie van NE of EE verlaagt,
kan leiden tot een verminderde werkzaamheid van het anticonceptivum, is het
gepast om dit onderzoek naar geneesmiddeleninteracties met trametinib uit te
voeren.
Raadpleeg paragraaf 1 en 2 van het onderzoeksprotocol voor verdere informatie.
Doel van het onderzoek
Dit onderzoek naar geneesmiddelinteracties wordt uitgevoerd om te bepalen of er
een farmacokinetische (FK) interactie bestaat tussen trametinib en de
componenten van orale combinatiepreparaten voor anticonceptie, norethisteron
(NE) en ethinylestradiol (EE). Omdat een potentiële geneesmiddeleninteractie
die de systemische concentratie van NE of EE verlaagt, kan leiden tot een
verminderde werkzaamheid van het anticonceptivum, is het gepast om dit
onderzoek naar geneesmiddeleninteracties met trametinib uit te voeren. Het
huidige onderzoek is ook ontworpen om met behulp van een gevalideerde assay de
FK te beoordelen van de trametinib en zijn metaboliet M5 na meerdere dagelijke
doses trametinib.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase I, open-label- crossoveronderzoek met enkele sequentie,
bestaand uit twee perioden, ter beoordeling van het effect van trametinib
eenmaal daags op de FK van een dagelijkse dosis van een oraal
combinatiepreparaat voor anticonceptie dat NE en EE bevat bij vrouwelijke
patiënten met solide tumoren. Ook worden de FK van trametinib en diens
metaboliet M5 beoordeeld. Het onderzoek zal bestaan uit een screeningsperiode
(binnen 30 dagen van dag 1), gevolgd door de FK fase, die bestaat uit periode 1
(5 dagen, van dag 1 tot dag 5), en periode 2 (17 dagen, van dag 6 tot dag 22).
Na het afronden van de FK fase van het onderzoek gaan patiënten verder in het
post-FK behandelingsdeel van het onderzoek, tenzij hun ziekte verslechtert, ze
het onderzoeksmiddel niet verdragen, hun toestemming intrekken of niet
beschikbaar zijn voor vervolgbezoeken. Binnen 7 dagen na laatste dosis van het
onderzoeksmiddel vindt er een bezoek voor het eind van de behandeling plaats.
Naar verwachting zal de duur van de screenings- en FK-fase ongeveer 52 dagen
zijn.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deze studie onderzoekt het effect van trametinib eenmaal daags op de PK van dagelijke dosering van NE en EE bevattende anticonceptie in vrouwelijke patiënten met solide tumoren.
Inschatting van belasting en risico
Op basis van preklinische veiligheidsbevindingen waren er geen klinisch
relevante bevindingen in farmacologische veiligheidsonderzoeken met een enkele
dosis trametinib bij ratten en honden waarbij het cardiovasculaire systeem, het
ademhalingssysteem en het centrale zenuwstelsel werden beoordeeld. Trametinib
kan de vrouwelijke vruchtbaarheid bij mensen verminderen op basis van de afname
van corpora lutea bij ratten. Raadpleeg voor meer informatie over de
preklinische en klinische veiligheidsgegevens respectievelijk paragraaf 1.2.1.1
en 1.2.1.2. Trametinib op zich of in combinatie met dabrafenib heeft klinisch
voordeel getoond bij melanomen met BRAF-mutatie in fase 3-onderzoeken, en
andere vormen van kanker. Monotherapie met trametinib wordt in het algemeen
goed verdragen. De meest gemelde bijwerkingen (* 20%) met trametinib waren
huiduitslag, diarree, vermoeidheid en oedeem. Er werden bekende effecten van
middelen uit de klasse van MEK-remmers waargenomen, waaronder visuele
stoornissen en een afname van de ejectiefractie.
Om de mogelijke risico*s te ondervangen en de veiligheid van patiënten te
garanderen, zijn in dit protocol gepaste inclusie- en exclusiecriteria
opgenomen, en regels voor wijziging van de dosis en beëindiging van de
behandeling. Het wordt sterk aanbevolen dat de behandelend arts de afdeling
Drug Safety and Epidemiology (DS&E) van Novartis op de hoogte stelt indien er
tijdens de behandeling tekenen of symptomen optreden die niet consistent zijn
met de toxiciteiten die genoemd worden in de huidige Onderzoeksbrochure.
Daarnaast omvat dit onderzoek routinematige veiligheidscontrole en regelmatige
beoordelingen om eventuele bijwerkingen of mogelijke veiligheidskwesties te
identificeren en melden. De veiligheid wordt gecontroleerd door de beoordeling
van hematologie, bloedsamenstelling, coagulatie, zwangerschapstest en
urine-analyse, oogheelkundige onderzoeken, hartonderzoek, de regelmatige
controle van vitale functies, functionele status en lichamelijke conditie, en
de registratie van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen en ernstige en niet
ernstige bijwerkingen tijdens ieder bezoek. Alle patiënten dienen binnen 30
dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel een nacontrolebezoek voor de
veiligheid af te leggen.
Dit onderzoek is niet de eerste klinische ervaring met trametinib. Het
voordeel-/risicoprofiel is dan ook al vastgesteld en wordt als gunstig gezien
als het voorziene niveau van werkzaamheid wordt aangetoond. Het risico voor
patiënten in dit onderzoek kan worden geminimaliseerd door de criteria voor
aanwerving en de onderzoeksprocedures na te leven, patiënten goed te
controleren in de klinische setting, en de richtlijn met betrekking tot
criteria voor beëindiging en bijwerkingen van speciaal belang te volgen.
Trametinib kan ernstige onverwachte risico*s hebben.
Andere overwegingen voor patiënten die deelnemen aan dit onderzoek zijn dat ze
een bijdrage kunnen leveren aan het doorlopende ontwikkelingsproces van een
nieuwe behandeling. Samengevat kan uit de gegevens uit het klinische programma
met trametinib worden opgemaakt dat de meeste bijwerkingen bij kankerpatiënten
die trametinib ontvangen als enige geneesmiddel, mild of matig van aard waren.
In dit onderzoek worden eventuele potentiële risico*s tot een minimum beperkt
door passende inclusie-/exclusiecriteria en afdoende klinische en
laboratoriumcontrole en onderzoeksprocedures, zoals richtlijnen voor het
aanpassen van doseringen en het beëindigen van de behandeling. Op basis van de
beschikbare preklinische en klinische gegevens beschouwt Novartis de potentiële
risico*s die geïdentificeerd werden in verband met behandeling met tramitinib
als gerechtvaardigd door de verwachte voordelen die patiënten ervan kunnen
hebben.
Publiek
Lichtstrasse 35
Basel 4056
CH
Wetenschappelijk
Lichtstrasse 35
Basel 4056
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
(Onderstaande lijst is een vertaling van de ingekorte inclusiecriteria uit de protocol samenvatting)
* Is een vrouwelijke patiënt *18 jaar maar <59 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.;* Heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een maligne solide tumor (met uitzondering van de uitgesloten maligniteiten genoemd in de Exclusiecriteria) die niet reageert op standaardbehandeling(en) of waarvoor geen goedgekeurde behandeling bestaat.;* . Voldoet aan een van de volgende criteria:
- Gebruikt momenteel volgens een stabiel regime een oraal anticonceptiemiddel dat 1 mg NE en 0,035 mg EE bevat, of
- Is bereid over te stappen op een oraal anticonceptiemiddel dat 1 mg NE en 0,035 mg EE bevat in plaats van haar huidige stabiele regime van een ander oraal anticonceptiemiddel, of
- Is bereid om te beginnen met een regime van een oraal anticonceptiemiddel dat 1 mg NE en 0,035 mg EE bevat.;* Voldoet aan een van de volgende criteria:
- Is post-menopausaal.
- Is in de vruchtbare leeftijd, dat wil zeggen alle vrouwen die lichamelijk in staat zijn om zwanger te worden, en moeten uiterst effectieve vormen van anticonceptie gebruiken tijdens de toediening en gedurende vier maanden na beëindiging van het gebruik van het geneesmiddel.
* Heeft geen eerdere aan behandeling gerelateerde toxiciteiten >Graad 1 (met uitzondering van alopecia) op het moment van aanwerving.
* Patiënt moet tijdens het screeningsbezoek voldoen aan de volgende laboratoriumwaarden:
- Absoluut aantal neutrofielen *1,5 x 109/l*.
- Trombocyten *75 x 109/l*.
- Hemoglobine (Hb) *9 g/dl*.
*Opmerking: hieraan moet worden voldaan zonder toediening van groeifactoren of transfusies gedurende ten minste één maand voor de screening.
- Serumcreatinine <1,5 mg/dl.
- Totaal bilirubine *1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd verhoogd bilirubine >1,5 x ULN is acceptabel als het bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
- Aspartaat-aminotransferase (ASAT) * 3,0 x ULN, met uitzondering van patiënten met metastasen in de lever; deze mogen alleen worden opgenomen in het onderzoek indien ASAT *5,0 x ULN.
- Alanine-aminotransferase (ALAT) * 3,0 x ULN, met uitzondering van patiënten met metastasen in de lever of tumorinfiltraat; deze mogen alleen worden opgenomen in het onderzoek indien ALAT *5,0 x ULN.
- Protrombinetijd (PT)/International normalized ratio (INR) and partiële tromboplastinetijd (PTT) *1,5 x ULN.
Opmerking: patiënten die therapeutische anticoagulantia ontvangen vóór de screening, mogen worden opgenomen in het onderzoek.
- Albumine *2,5 g/dl.
* Patiënt heeft een functionele status van 0-1 op de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-schaal.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
(Onderstaande lijst is een vertaling van de ingekorte exclusiecriteria uit de protocol samenvatting);* Voorgeschiedenis of huidige diagnose van hartziekte die wijst op een significant veiligheidsrisico voor patiënten die deelnemen aan het onderzoek, bijvoorbeeld niet onder controle gebrachte of ernstige hartziekte, waaronder de volgende aandoeningen:
- Recent myocardinfarct (in de voorgaande 6 maanden).
- Niet onder controle gebracht congestief hartfalen.
- Instabiele angina pectoris (in de voorgaande 6 maanden).
- Klinisch significante (symptomatische) hartritmestoornissen (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie en klinisch significant tweede- of derdegraads AV-blok zonder pacemaker). Opmerking: Patiënten met onder controle gebrachte atriumfibrillatie gedurende >30 dagen voorafgaand aan aanwerving komen in aanmerking.
- Voorgeschiedenis van coronaire angioplastie of plaatsing van een stent in de voorgaande 6 maanden.
- Voorgeschiedenis of bewijs van huidig * klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA).
- Heeft een intracardiale defibrillator.
- Heeft een volgens de methode van Fridericia gecorrigeerd QT (QTcF)-interval *460 msec tijdens screening.
- Heeft een door middel van een echo (voorkeur) of MUGA-schan gemeten LVEF lager dan de institutionele LLN, of als een instituut geen LLN heeft, <50%.
* Heeft een ingrijpende operatie, uitgebreide radiotherapie of behandeling tegen kanker (bijv. chemotherapie met late toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie) ondergaan in de 21 dagen voorafgaand aan de aanwerving en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder potentieel voor late toxiciteit in de 14 dagen voorafgaand aan de opname. Langdurige immobilisatie moet zijn beëindigd vóór aanwerving.
* Heeft bevestigd of vermoedelijk een van de onderstaande carcinomen die zijn uitgesloten aangezien toediening van een oraal anticonceptiemiddel gecontra-indiceerd zou zijn:
- Mammacarcinoom.
- Endometriumcarcinoom.
- BRCA+ ovariumcarcinoom.
- Andere bekende of vermoede oestrogeenafhankelijke neoplasieën.
- Hepatocellulair carcinoom.
* Voorgeschiedenis van andere maligne tumoren.
Uitzondering:Een patiënt die ten minste één van de onderstaande kenmerken heeft:
- 3 jaar ziektevrij geweest.
- Een voorgeschiedenis van volledig geresecteerde huidkanker anders dan melanoom.
- Een indolente tweede maligniteit, anders dan de bovenstaande uitgesloten maligniteiten.
* Voorgeschiedenis van interstitiële longziekten of pneumonitis.
* Voorgeschiedenis van RVO.
* Voorgeschiedenis van één of meer van de onderstaande aandoeningen waarbij toediening van een oraal anticonceptivum gecontra-indiceerd is:
- Niet onder controle gebrachte of behandelingsrefractaire hypertensie.
Opmerking:Behandelingsrefractaire hypertensie wordt gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch >140 mmHg en/of diastolisch >90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht door middel van behandeling met antihypertensiva.
- Diabetes mellitus (type 1 en 2) met vaataandoeningen (neuropathie/retinopathie/nefropathie).
- Beroerte.
- Acute, of voorgeschiedenis van, veneuze trombo-embolie of bevestigde trombofilie waaronder factor V Leiden-mutatie, protrombine-mutatie, proteïne S-, proteïne C-en antitrombinetekorten, of antifosfolipidesyndroom.
- Migraine (hoofdpijnen met focale neurologische symptomen).
- Niet-gediagnostiseerde abnormale bloedingen uit de uterus.
* Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale metastasen of metastasen naar de hersenen, of compressie van het ruggenmerg.;Opmerking:Patiënten die eerder voor deze aandoeningen behandeld zijn en bij wie de aandoening aan het centraal zenuwstelsel >3 maanden stabiel is (bevestigd door middel van herhaaldelijk beeldvormingsonderzoek), die asymptomatisch zijn en momenteel geen corticosteroïden nemen of gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan dag 1 een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken, kunnen worden opgenomen in het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-004621-14-NL |
| CCMO | NL56240.056.16 |