Een fase 2 studie van nivolumab en daratumumab met of zonder lage dosis cyclofosfamide voor patiënten met recidief of refractair multipel myeloom

1. 18 jaar en ouder
2. Deelnemer moet gedocumenteerd MM volgens de criteria hebben: monoclonale plasmacellen in het beenmerg >=10% op enig moment in de ziektegeschiedenis of een histologisch bewezen plasmacytoom.
-Meetbare ziekte gedefinieerd als volgt: serum M-proteine >= 5 g/L (0.5 g/dL); of urine M-proteine >=200mg/24uur; of serum immunoglobuline FLC >=100 mg/L (10mg/dL) en abnormaal serum immunoglobuline kappa lambda FLC ratio >=100 mg/L (zie app. A)
3. Gerecidiveerd op of refractaire ziekte. Recidief is gedefinieerd als progressieve ziekte na initiele respons op eerdere behandeling, meer dan 60 dagen na staken van behandeling. Refractaire ziekte is gedefinieerd als <25% afname van het M-proteine of progressie van ziekte tijdens de behandeling of binnen 60 dagen na staken van behandeling.
4. Patient heeft tenminste 2 eerder anti-myeloombehandelingen gehad.(inductietherapie, beenmergtransplantatie met of zonder onderhoudstherapie wordt beschouwd als 1 behandellijn.
5.deelnemer heeft lenalidomide-refractaire ziekte ontwikkelt gedurende voorafgaande behandeling met een lenalidomide- bevattende therapie.
6.deenemer heeft voorafgaande behandeling met een proteasoom remmer bevattend schema gehad met minstens 2 opeenvolgende kuren
7. WHO performance status 0,1 of 2
8. Levensverwachting van tenminste 3 maanden
9. Geschreven informed consent

1. eerdere behandeling met daratumumab of anti-CD38 therapie
2. non-secretoir myeloom
3. systemische AL amyloidose of plasmacel leukemie (>2.0x10^9/L circulerende plasma cellen in de differentiatie) of Waldenstrom's macroglobulinemie
4. patient is bekend met meningeale lesies van het multipel myeloom
5. anti-myeloom behandeling in de 2 weken voorafgaand aan start behandeling of 5 farmacokinetische half-lives van de behandeling. Dit betreft ook de patienten die een cumulatieve dosering corticosteroïden hebben gehad van >=140mg aan prednison of een equivalent hiervan of een enkele dosis corticosteroïden van >=40 mg/dag aan dexamethason of een equivalent hiervan in de 2-weekse periode voor start van de behandeling.
6. eerdere behandeling met een anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4 antilichaam
7. een allogene stanceltransplantatie
8. inadequate beenmerg reserve gedefinieerd als trombocyten <75x10^9/L (<50 x 10^9/L indien >=50% van de mononucleaire cellen in het beenmerg plasmacellen zijn) of absolute neutrofielen aantal <1.0x10^9/L
9. a) bekend met COPD met 'Forced Expiratory Volume in 1 seconde' (FEV1) <50% van de normaal voorspelde waarde. FEV1 bepaling is vereist voor patienten met verdenking op COPD en als de FEV1 <50% van de voorspelde waarde is, kunnen ze niet geincludeerd worden.
b) patienten bekend met matige of ernstige astma in de afgelopen 2 jaar of momenteel last hebben van ongecontroleerde astma ongeacht de classificering. (patienten die zo nu en dan astma hebben, die onder controle is of milde persisterende astma hebben, die onder controle is, mogen wel geincludeerd worden in de studie)
10. Aanwezigheid van klinisch significante hart aandoening
11. Significante leverfunctiestoornis (totaal bilirubine >=1,5 x de normaalwaarde (behalve patienten met syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine van <3.0 mg/dl mogen hebben) of transaminases >=3x de normaalwaarde) tenzij gerelateerd aan het myeloom.
12. Creatinine klaring <30ml/min.
13 bekende overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksmedicatie of ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumanniseerde producten.
14. elke gelijktijdig optredende ernstige en/of oncontroleerbare medische toestand (bv diabetes, infectie, hypertensie etc. die niet onder controle is) die waarschijnlijk gaat interfereren met studieprocedures of resultaten, of die volgens de onderzoeker gevaar gaat opleveren bij deelname aan deze studie.
15. bekende seropositiviteit voor HIV of bekend met AIDS of actieve hepatitis B of hepatitis C.
16. een maligniteit in de voorgeschiedenis in de afgelopen 5 jaar (met uitzondering van plaveiselcel en basaalcelcarcinomen van de huid of carcinoma in situ van de cervix, of een maligniteit die volgens de lokale onderzoeker en ook de hoofdonderzoeker wordt beschouwd als genezen met minimaal risico op recidief binnen 5 jaar)
17. patienten met actieve interstitiele pneumonitis
18. patienten met actieve, vastgesteld of verdacht voor, auto-immuunziekte of ontstekingsgerelateerde aandoening. Patienten met vitiligo, type I diabetes mellitus, residuale hypothereodie als gevolg van een auto-immuun aandoening die alleen hormoonvervanging nodig heeft, psoriasis die geen behandeling nodig heeft, of aandoeningen waarvan niet verwacht wordt dat ze terugkeren in afwezigheid van een externe trigger, mogen geincludeerd worden,
19. patienten met een aandoening (anders dan MM) die systemische therapie met corticosteroïden (>10mg per dag prednison of equivalent) of andere immunosupressieve behandeling binnen 14 dagen voor start studiebehandeling. Steroïden via inhalers of voor de huid en adrenale vervangingsdosis >10mg per dag prednison equivalenten zijn toegestaan bij afwezigheid van een actieve auto-immuun ziekte.
20. patienten waarvan bekend is, of waarvan de verwachting is dat ze niet in staat zijn te voldoen aan de studie eisen (bv alcoholisme, drugsverslaving of psychiatrische afwijkingen) of de patient is in een zodanige toestand, dat naar mening van de onderzoeker deelname niet in het belang van de patient is of die de protocol specifieke evaluaties beperkt, verhindert of beïnvloedt.
21. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
22. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, die geen adequate anticonceptie willen gebruiken, dat wil zeggen: hormonale anticonceptie of een spiraaltje, tijdens de studie en tot 1 jaar na de laatste dosis daratumumab, nivolumab of lage dosis cyclofosfamide. Mannen die sexueel actief zijn met vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie wille gebruiken tijdens de studie en tot 1 jaar na laatste dosis daratumumab, nivolumab of lage dosis cyclofosfamide.
23. perifere neuropathie >= graad 2
24. voorgeschiedenis met allergie voor (componenten van) onderzoeksmedicatie