Een gerandomiseerd fase-3- open label onderzoek met nivolumab vs. Temozolomide, beide in combinatie met radiotherapie bij nieuw-gediagnosticeerde volwassen proefpersonen met niet gemethyleerd MGMT (tumor O-6-methylguanine-DNA-methyltransferase) glioblastoom.

Glioblastoom is een bijzonder invasieve en agressieve hersentumor die ondanks
de huidige behandelingen een hoge mortaliteit en morbiditeit kent. De
bijwerkingen die gepaard gaan met de tweedelijns behandeling, zoals herhaalde
hersenweefselresectie, radiotherapie en behandeling met andere
chemotherapeutica, kunnen bij de patiënt in hoge mate toxisch zijn en kunnen
langdurige complicaties met zich meebrengen.

Er is dringend behoefte aan nieuwe behandelinterventies waardoor het klinisch
beloop en de kwaliteit van leven van de patiënten die aan GBM lijden kan worden
verbeterd. Bij monotherapie met nivolumab werd bij verscheidene tumortypes
klinische activiteit waargenomen, onder meer bij gevorderd melanoom,
niet-kleincellig longcarcinoom en niercelcarcinoom. In klinische onderzoeken
met nivolumab is bij meer dan 700 patiënten ook een beheersbaar
veiligheidsprofiel aangetoond.

Gezien de recente verbeteringen in de totale overleving die bij gebruik van
immunotherapeutica bij melanoom en prostaatcarcinoom werden bereikt, zijn
onderzoekers van mening dat behandeling met immunotherapeutica (geneesmiddelen
die het immuunsysteem van het lichaam gebruiken om kankercellen aan te vallen)
mogelijk hoop biedt bij andere moeilijk te behandelen carcinomen zoals GBM.

De grond voor het kiezen voor patiënten met niet-gemethyleerd MGMT is dat ze
representatief zijn voor dat deel van de GBM-populatie die de grootste medische
behoeften heeft waar niet aan wordt voldaan. Patiënten met niet-gemethyleerde
MGMT-tumoren reageren minder goed op temozolomide en hebben in vergelijking met
gemethyleerde MGMT-tumoren een slechtere prognose.

In dit onderzoek wordt onderzocht of behandeling met nivolumab in combinatie
met radiotherapie vergelijkbaar is met temozolomide in combinatie met
radiotherapie bij patiënten met niet-gemethyleerd MGMT Glioblastoom. We meten
dit door per patiëntengroep te vergelijken hoeveel patiënten na een bepaalde
tijd nog in leven zijn nadat ze met de behandeling zijn gestart (dit wordt ook
wel totale overleving (TO) genoemd).

OPZET
Dit is een gerandomiseerd (een automatisch systeem bepaalt welke behandeling
een patiënt ontvangt op basis van de geboortedatum, de toestemmingsdatum en het
geslacht), fase-3 open label onderzoek bij volwassen (*18 jaar), mannelijke en
vrouwelijke proefpersonen, met een nieuw-gediagnosticeerd histologisch
bevestigd supratentoriaal glioblastoom (graad 4 maligne glioom volgens de
Wereldgezondheidsorganisatie inclusief gliosarcoom).

Na chirurgische resectie worden de proefpersonen 1:1 gerandomiseerd voor het
ontvangen van radiotherapie plus nivolumab of radiotherapie plus temozolomide.
Stratificatie wordt gebaseerd op volledige of partiële resectie. De patiënten
in beide groepen starten na herstel van de chirurgische procedure met de
therapie.

Binnen 42 dagen voorafgaand aan de start van de radiotherapie ondergaan de
proefpersonen een screeningsperiode om de geschiktheid voor deelname vast te
stellen. Proefpersonen worden aan een van de twee behandelgroepen toegewezen.

GROEP BEHANDELD MET NIVOLUMAB EN BESTRALING

Het in dit onderzoek voorgestelde doseringsregime voor nivolumab is gebaseerd
op veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens in relatie met het gebruik van
deze medicatie bij andere tumortypes. Van het voorgestelde doseringsregime
wordt verwacht dat het door proefpersonen met GBM kan worden verdragen.

WAT GEBEURT ER MET DE DEELNEMERS

Proefpersonen die zijn gerandomiseerd in de groep voor bestraling + nivolumab
ontvangen gedurende 16 weken nivolumab-therapie. Nivolumab wordt toegediend met
een dosis van 240 mg eens per twee weken. Patiënten die gedurende 16 weken
nivolumab-therapie blijven ontvangen, gaan in week 17 over op toediening van
480 mg nivolumab eens per 4 weken, waarmee in week 17 wordt begonnen.
Nivolumab wordt op behandeldag 1 gedurende 30 minuten als intraveneuze infusie
toegediend.
Een behandeling wordt voortgezet totdat er gedocumenteerde ziekteprogressie
optreedt, totdat de behandeling wordt gestaakt vanwege toxiciteit, wanneer de
toestemming wordt ingetrokken of wanneer het onderzoek wordt beëindigd.

De proefpersonen ontvangen gedurende een periode van 6 weken radiotherapie. Er
wordt een totale dosis van 60 Gy toegediend, in dagelijkse doses van 2 Gy,
gewoonlijk via een schema van 5 dagen op en 2 dagen af gedurende 6 weken, voor
zover dit in te plannen is.
Na voltooiing van de radiotherapie gaan proefpersonen met nivolumab verder met
een onderhoudsdosis van 240 mg nivolumab tot aan week 17 wanneer ze worden
overgezet op 480 mg nivolumab.

Proefpersonen die zijn gerandomiseerd voor bestraling + temozolomide ontvangen
dezelfde radiotherapie; in totaal wordt een dosis van 60 Gy toegediend, in
dagelijkse doses van 2 Gy, gewoonlijk via een schema van 5 dagen op en 2 dagen
af gedurende 6 weken, voor zover dit in te plannen is. De therapie wordt
gecombineerd met temozolomidebehandeling. Patiënten ontvangen gedurende 6 weken
dagelijks temozolomide (TMZ, Temodar®). Temozolomide wordt tijdens de gehele
radiotherapieperiode continu gedoseerd op eenmaal daags 75 mg/m2. Na afronding
van de RT is er een pauze van 4 weken. Proefpersonen ontvangen daarna 6 cycli
met eens per 28 dagen 5 dagen achter elkaar dagelijks temozolomide.

Bij 10-20% van de patiënten die met radiotherapie werden behandeld heeft zich
pseudoprogressie geopenbaard. Pseudoprogressie is bekend uit de
neuro-oncologie, en hiermee wordt de radiografische vergroting van tumorlaesies
bedoeld die aan de hand van conventionele responscriteria zouden kunnen worden
geïnterpreteerd als ziekteprogressie, maar bij histologisch onderzoek blijkt
sprake te zijn van necrose en/of een ontstekingsreactie, niet van
ziekteprogressie. Bij RT-gerelateerde ziekteprogressie is behandeling op basis
van de RANO-richtlijnen toegestaan. Bij immuno-oncologische proefpersonen is
aangetoond dat zich behandelingsgerelateerde veranderingen voordoen, en de
proefpersonen kunnen de behandeling voortzetten als er veranderingen worden
waargenomen, maar deze veranderingen moeten binnen 12 weken na de scan worden
bevestigd.

Proefpersonen die baat blijven hebben bij gebruik van het door BMS verstrekte
onderzoeksgeneesmiddel komen bij beëindiging van het onderzoek in aanmerking
voor het blijven ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel. Het
onderzoeksgeneesmiddel wordt geleverd via een verlengingsonderzoek waarvoor
goedkeuring nodig is van de verantwoordelijke gezondheidsinstantie en ethische
commissie of via een ander mechanisme, naar goeddunken van BMS.

In totaal worden 550 patiënten gerandomiseerd voor behandeling waarbij de
maximale lengte van het onderzoek 35 maanden is.

STUDY PROCEDURES
Voordat een aan het onderzoek gerelateerde procedure wordt verricht, wordt aan
de patiënt gevraagd een informatie- en toestemmingsformulier te ondertekenen.

De onderzoeksprocedures vinden plaats op de hieronder beschreven wijze
(raadpleeg voor gebruiksgemak stroomdiagram 5.1 op pagina's 53-57 in het
protocol).

SCREENINGSPERIODE (voltooiing kan tot aan 42 dagen duren)
Tot de screeningstests/-procedures behoren:
• Beoordelen van de medische voorgeschiedenis.
• Beoordelen van de medicatie die de patiënt momenteel gebruikt en in het
verleden heeft gebruikt, inclusief kruidensupplementen, zonder recept
verkrijgbare geneesmiddelen en steroïde geneesmiddelen.
• Een lichamelijk onderzoek, inclusief het bepalen van de lengte, het gewicht
en de vitale functies (temperatuur, bloeddruk, ademhaling en hartslag) en de
neurologische toestand.
• Het zuurstofgehalte in het bloed, bepaald met een niet-invasieve
puls-oxymeter met vingerclip.
• Controle prestatiestatus (Karnofsky-index): de patiënt wordt gevraagd naar de
symptomen die hij/zij door de kanker ervaart.
• Bloedafname (ongeveer 4 theelepels/20 ml) ten behoeve van laboratoriumtests
voor het bepalen van bloedchemie waaronder nier- en leverfunctie, telling rode
en witte bloedcellen en bloedplaatjes, bepalen schildklierfunctie en controle
op hepatitis-B- of -C-infectie. Voor deelname aan het onderzoek mag een patiënt
geen hiv, hepatitis B of hepatitis C hebben.
• Een urinetest (met een dipstick) voor het controleren op eventuele
afwijkingen.
• Tumorweefselmonster: als een patiënt in het verleden een kankeroperatie heeft
ondergaan, dan vraagt de onderzoeksarts de originele monsters op bij de
medische instelling waar dit heeft plaatsgevonden. Aan de patiënt wordt
gevraagd toestemming te geven voor het naar een ander laboratorium sturen van
dit monster voor een test in het kader van dit onderzoek.
• Binnen 24-48 uur na uw operatie een MRI (magnetic resonance imaging) van de
hersenen met contrastversterking.
• Binnen 24 uur voordat de eerste dosis van het onderzoeksmiddel wordt gegeven
moet bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd een zwangerschapstest in urine of
bloed worden verricht. Om aan het onderzoek te kunnen deelnemen moet de uitslag
van de zwangerschapstest negatief zijn. Aan patiënten wordt gevraagd om met
behulp van een laptop een reeks tests op het gebied van mentale reactie en
activiteit uit te voeren. De tests worden in de kliniek voltooid.

BEZOEK BIJ DE UITGANGSSITUATIE (*Baseline bezoek*)
Als de patiënt op basis van de onderzoeken en procedures die bij het
screeningsbezoek hebben plaatsgevonden voor deelname aan het onderzoek in
aanmerking komt, wordt vervolgens een baseline bezoek gepland. Dit bezoek kan
tot aan maximaal 3 dagen voorafgaand aan de eerste dag van de
onderzoeksbehandeling plaatsvinden of op de dag waarop de patiënt de
onderzoeksbehandeling ontvangt.
Bij dit baseline bezoek vinden de volgende tests en procedures plaats:
* Een beoordeling van eventuele veranderingen in de gezondheid van de patiënt
en het geneesmiddelgebruik sinds het laatste bezoek.
* Bepalen van het gewicht en van de vitale functies (inclusief de
prestatiestatus).
* Bij alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd afname van een bloedmonster voor
een zwangerschapstest. Binnen 24 uur voordat de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel wordt gegeven moet een zwangerschapstest worden
verricht. Voor deelname aan het onderzoek moet de uitslag van de
zwangerschapstest bij de patiënt negatief zijn.
TREATMENT PERIOD
De patiënten worden 1:1 gerandomiseerd voor het ontvangen van nivolumab en
radiotherapie of temozolomide en radiotherapie.

Chemotherapie wordt gewoonlijk toegediend als kuur met verscheidene
behandelcycli.

Zoals eerder al werd beschreven, ontvangen patiënten in de nivolumab-groep via
een intraveneuze infusie nivolumab van 30 minuten op dag 1 en daarna eens per 2
weken gedurende 16 weken. Tijdens de resterende behandelperiode krijgen de
patiënten elke 4 weken nivolumab toegediend. Vanaf het begin van de behandeling
krijgen de patiënten ook gedurende 6-7 weken 5 dagen per week radiotherapie.
Bij elk bezoek vindt er een kort lichamelijk onderzoek van de patiënt plaats,
wordt er bloedonderzoek verricht en worden de bijwerkingen beoordeeld die de
patiënt mogelijk heeft.

Patiënten in de temozolomide-groep komen eens per 2 weken voor een bezoek naar
de kliniek. Gedurende 6-7 weken wordt dagelijks temozolomide gegeven. Daarna
volgt een pauze van 4 weken waarin geen temozolomide wordt ingenomen.
Patiënten nemen capsules in op dag 1 tot en met dag 5 van een 28 dagen durende
cyclus met een maximum van 6 cycli en de patiënt blijft eens per 2 weken voor
een bezoek naar de kliniek komen. Bij elk bezoek vindt er een kort lichamelijk
onderzoek van de patiënt plaats, wordt er bloedonderzoek verricht en worden de
bijwerkingen beoordeeld die de patiënt mogelijk heeft. Vanaf het begin van de
behandeling krijgen de patiënten ook gedurende 6-7 weken 5 dagen per week
radiotherapie. Op dag 21 of in week 3 van de cyclus wordt ook bloedonderzoek
gedaan.

Tijdens de behandelperiode worden er aan de patiënten vragen gesteld over
hun gezondheid, met onder meer, maar niet beperkt tot, de volgende vragen:
• Welke invloed hun kanker heeft op hun dagelijkse activiteiten.
• Welke medicatie ze innamen of momenteel innemen, inclusief
kruidensupplementen en zonder recept verkrijgbare geneesmiddelen.
• Welke bijwerkingen ze hebben ervaren.
• Aan de patiënt wordt gevraagd de ontwikkeling van nieuwe of verergerde
medische problemen (sinds het laatste bezoek) aan de onderzoeksarts of het
onderzoekspersoneel te melden.

Bij 1 of meer van de onderzoeksbezoeken worden de volgende procedures verricht
en/of monsters afgenomen:
• Een kort lichamelijk onderzoek, inclusief lichaamsgewicht en onderzoek van de
prestatiestatus.
• De bepalingen van de vitale functies (bloeddruk, hartslagfrequentie,
ademhalingsfrequentie en zuurstofgehalte in het bloed, bepaald met een
niet-invasieve puls-oxymeter met vingerclip) worden beoordeeld. Als een patiënt
die aan nivolumab is toegewezen tijdens de infusie een bijwerking ontwikkelt,
dan wordt het meten van de vitale functies gecontinueerd totdat de
onderzoeksarts bepaalt dat dit niet langer noodzakelijk is.
• Een zwangerschapstest in urine of bloed bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
(voor het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel moet de uitslag negatief
zijn). Tijdens de behandeling wordt eens per 4 weken een zwangerschapstest
(urine of bloed) verricht.
• Er worden bloedmonsters afgenomen voor het bepalen van 1 of meer van de
volgende waarden:
* Bloedchemie, waaronder nier- en leverfunctie, telling rode en witte
bloedcellen en bloedplaatjes, bepalen schildklierfunctie (ongeveer 2,5
theelepel of 13 ml.
* Biomarkertests (ongeveer 8 tot 12 theelepels / 40 tot 59 ml). Deze kunnen op
de volgende tijdstippen worden afgenomen: dag 1 van week 1, week 3, week 7 en
week 13. Als uw ziekte verergert, wordt er mogelijk nog een bloedmonster
afgenomen.
* Bij proefpersonen die nivolumab ontvangen, worden voorafgaand aan sommige
infusies ook extra bloedmonsters afgenomen om de immuunrespons op nivolumab te
beoordelen en om de nivolumab-waarde in het bloed te bepalen. Op de volgende
tijdstippen wordt bij de patiënt 1,5 theelepel / 8 ml tot 3 theelepels /16 ml
bloed afgenomen: voorafgaand aan de dosis op dag 1 van week 1, week 5, week 13,
week 17 (en aan het eind van de infusie), week 21 en week 33. Daarna eens per
16 weken voorafgaand aan de dosering tot aan staken van de behandeling of
intrekken van de toestemming en het eerste vervolgbezoek.

Voor de doelstellingen van dit onderzoek mag bij een patiënt op één dag niet
meer dan 1/3e kopje / 88 ml bloed worden afgenomen.

• 4 weken na voltooiing van de gelijktijdige radiotherapie wordt er een MRI van
de hersenen met contrastversterking gemaakt en daarna eens per 8 weken (± 1
week), totdat de ziekte verergert of totdat met het onderzoeksmiddel wordt
gestopt (afhankelijk van wat het laatste plaatsvindt).
• Omstreeks hetzelfde bezoek waarbij de MRI plaatsvindt, verricht de
onderzoeksarts met behulp van de NANO-schaal (neurologic assessment in
neuro-oncology) een neurologisch onderzoek.
• De onderzoeksarts documenteert welke radiotherapie de patiënt heeft ondergaan.

Op basis van de beoordeling van hun ziekte of bij bijwerkingen die er de
oorzaak van zijn dat de patiënt de onderzoeksbehandeling niet langer kan
verdragen, wordt besloten of de onderzoeksbehandeling wordt gestaakt.

Radiotherapie
Alle patiënten die aan dit onderzoek deelnemen, worden met radiotherapie in
combinatie met nivolumab of temozolomide behandeld. Radiotherapie wordt
dagelijks gegeven (gewoonlijk van maandag tot en met vrijdag) gedurende totaal
30 behandelingen en duurt maximaal 7 weken als er doses zijn overgeslagen. De
behandeling moet gedurende het gehele onderzoek in hetzelfde behandelcentrum
plaatsvinden.

Gezondheidsgerelateerde vragenlijsten:
Van patiënten wordt verwacht dat ze een reeks vragen beantwoorden waarmee hun
tekenen en symptomen kunnen worden beoordeeld en waaruit blijkt hoe de ziekte
hun dagelijkse activiteiten beïnvloedt. Het gaat hierbij om de vragenlijsten
EORTC QLQ-C30, BN20 en EQ-5D die voorafgaand aan de dosering op dag 1 week 1
moeten worden ingevuld en daarna bij elke MRI voorafgaand aan de bespreking van
de tumorbeoordeling.

EINDE VAN DE BEHANDELING EN VERVOLG:
Nadat met de onderzoeksbehandeling is gestopt, wordt de patiënt gevraagd een
maand na het stoppen van de behandeling naar de kliniek te komen, en daarna
nogmaals ongeveer 2,5 maand na het eerste vervolgbezoek.

Aan de patiënten worden dezelfde vragen gesteld met betrekking tot de medische
toestand, de bijwerkingen, medicatie, enz. Het is ook mogelijk dat bij een of
meerdere bezoeken nogmaals dezelfde procedures worden verricht/monsters worden
afgenomen als tijdens de onderzoeksbehandeling.

Bij patiënten die nivolumab ontvangen, wordt meer bloed afgenomen zodat ook de
immuunrespons en de nivolumab-waarde in bloed kunnen worden bepaald (er wordt
ongeveer 1,5 eetlepel = 8 ml afgenomen).

Extra vervolgbezoek/overlevingsbezoek (na vervolgbezoek 2)
De resterende vervolgbezoeken kunnen telefonisch of in de kliniek van de arts
plaatsvinden. Deze bezoeken vinden ongeveer eens per 3 maanden plaats en
mogelijk vaker. Aan de patiënt worden dezelfde vragen gesteld met betrekking
tot hun medische toestand als hiervoor al werd beschreven. Tijdens deze periode
blijft de onderzoeksarts de gezondheidstoestand van de patiënt controleren. Het
kan noodzakelijk zijn dat er nog een MRI-scan wordt gemaakt.

Tijdens de extra vervolgbezoeken wordt gevraagd of de patiënt de
gezondheidsgerelateerde vragenlijsten (EORTC QLQ-C30, BN20, en EQ-5D) wil
invullen, dat kan telefonisch of via een bezoek aan de kliniek.

TIJDSCHEMA VOOR ONDERZOEK EN RAPPORTAGE IN GROTE LIJNEN:
Naar verwachting vindt begin januari 2016 wereldwijd het eerste bezoek van de
eerste patiënt plaats. Het einde van de wervingsperiode is gepland in oktober
2016, maar zal sluiten als het wervingsdoel is gehaald.
De veiligheid van de proefpersonen wordt doorlopend bewaakt via een
Toezichtscommissie Informatie & Veiligheid (DSMB). De DSMB komt minimaal eens
per 6 maanden bijeen en vaker als dat ad hoc nodig is.

Tot de medische interventies behoren behandeling met nivolumab en temozolomide. Al deze verbindingen worden door de sponsor geleverd. Als gevolg van aanzienlijke problemen met de levering van temozolomide (TMZ), zal de site worden toegestaan >>om te kopen en te gebruiken TMZ (140 mg, 100 mg en 20 mg capsules) van de lokale markten tot dit tekort probleem is opgelost. Het zou worden vergoed door BMS. Nivolumab wordt eens per 2 en 4 weken intraveneus toegediend, voortzetting daarvan is afhankelijk van de respons van de proefpersoon op het geneesmiddel. Temozolomide wordt gedurende 6 weken dagelijks ingenomen en op de dagen 1 tot en met 5 van een cyclus van 28 dagen met een maximum van 6 cycli.

Als onderdeel van dit onderzoek wordt van patiënten verwacht dat ze bij
meerdere klinische bezoeken aanwezig zijn waarbij een lichamelijk onderzoek
plaatsvindt, de vitale functies worden bepaald, inclusief
zuurstofsaturatiewaarden, bloedonderzoek voor veiligheidsbeoordeling,
zwangerschapstest (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) en het bewaken van
de bijwerkingen. Bovendien ondergaan patiënten tot aan ziekteprogressie of tot
aan staking van de behandeling, afhankelijk van wat later plaatsvindt, eens per
8 weken een MRI voor een radiografische beoordeling van hun tumor(en).
Bij bepaalde bezoeken worden voor onderzoeksdoeleinden (PK en immunogeniciteit)
bloedmonsters afgenomen, waaronder monsters voor biomarkers.
De frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit
onderzoek wordt verricht wordt gewoonlijk als meer dan de standaard zorg
beschouwd. Deze procedures worden verricht door ervaren medische
beroepsuitoefenaars en alles wordt eraan gedaan om de kans op risico en ongemak
voor de patiënt te minimaliseren.
De behandeling van kanker heeft vaak bijwerkingen, waarvan enkele
levensbedreigend kunnen zijn.
Vanwege de kans op klinisch betekenisvolle aan nivolumab gerelateerde
bijwerkingen die snelle ontdekking en een prompte interventie vereisen, zijn er
behandelalgoritmen ontworpen die de onderzoekers helpen bij het beoordelen en
behandelen van de volgende groepen bijwerkingen: gastro-intestinaal, renaal,
pulmonaal, hepatisch, endocrinopathisch, huid en neurologisch.