INTELLANCE 2: ABT-414 alleen of ABT-414 met temozolomide versus lomustine of temozolomide voor terugkerend glioblastoom: een gerandomiseerd fase II onderzoek van de EORTC hersentumorgroep.

Gliomen zijn de meest frequente primaire hersentumoren in volwassenen, met een
jaarlijkse incidentie tussen 4 en 5 uit 100.000 inwoners. Glioblastomen vormen
60-70% van deze tumoren. Glioblastoom is de meest aggressieve primaire
hersentumor in volwassenen, met een overlevings mediaan van 9 tot 15 maanden.
Er bestaat geen genezing. Vijftig tot zestig procent van de glioblastomen laten
abnormaliteiten zien in de EGFR pathway: 60% hebben overexpressie van de
receptor, in 45-50% is de EGFR receptor verhoogd en ongeveer de helft van de
EGFR-verhoogde tumoren hebben een geactiveerde EGFRvIII mutatie in delen van de
tumor.
Standaard behandeling bestaat uit chirurgische resectie zover dat veilig
mogelijk is gevolgd door bestraling en bijkomende en adjuvante TMZ therapie.
Met de huidige beschikbare behandelingen (b.v. TMZ, Lomustine) is er geen
effectieve behandeling voor recidief tumoren.

ABT-414 is een antilichaam-drug conjugaat (ADC) ontwikkeld voor de behandeling
van tumoren die EGFR tot expressie brengen. ABT-414 bestaat uit: (1) een
gehumaniseerd recombinant IgG1* antilichaam dat specifiek bindt aan een uniek
epitoop van human EGFR met (2) maleimido-caproyl linkers elk gehecht aan (3)
een potent middel tegen microtubule, monometylauristatin F (MMAF). Het
antilichaam bindt aan het geactiveerde EGFR epitoop (zelfs in de afwezigheid
van EGFRvIII mutatie), wordt geinternaliseerd, waarna het door intracellulaire
enzymen losgemaakt wordt van de linker waardoor het toxine actief wordt. Dit
leidt tot remming van de microtubulus functie, de verstoring van belangrijke
cellulaire processen en celdood.

In een lopende fase I studie in glioblastomen wordt ABT-414 intraveneus (IV) om
de twee weken gegeven. Dit wordt onderzocht samen met radiotherapie en
dagelijkse temozolomide (RT/TMZ) of met TMZ dag 1-5 elke 4 weken. In dit fase I
project worden er effecten gezien bij recidief glioblastomen. Vroegtijdige
resultaten laten zien dat 4 van de 15 terugkerende glioblastoom patienten een
objectieve respons hadden. Drie van deze response vonden plaats bij patienten
met EGFRvIII mutatie of amplificatie. Deze data rechtvaardigen verdere
exploratie van ABT-414 in terugkerende glioblastoom met EGFR amplificatie,
alleen of in combinatie met TMZ.

Er is een pediatrische sub-studie in patienten van 0 tot 18 jaar met hooggradig
glioom

De doelen van de studie zijn om te beoordelen of ABT-414 alleen of in
combinatie met TMZ de overleving (OS), PFS, tumor respons, kwaliteit van leven,
NDFS en steroidegebruik verbetert in vergelijking met standaard behandeling met
Lomustine of TMZ re-challenge in patienten met centraal bevestigde terugkerende
EGFR-geamplificeerde glioblastoom.

Andere exploratieve doelen zijn de analyse in de subgroup met EGFRvIII mutatie,
correlatie van MGMT methylatiestatus met klinische uitkomst (PFS/OS) en
exploratief klinisch translationeel onderzoeksprogramma.

Dit is een gerandomiseerd, open label, multicenter, fase II onderzoek.

De studie bestaat uit drie armen.
De eerste arm (Arm 1) ontvangt elke 2 weken ABT-414 met TMZ.
De tweede arm (Arm 2) ontvangt elke 2 weken ABT-414.
De controle arm (Arm 3) wordt behandeld met Lomustine of TMZ afhankelijk van de
tijd van het optreden van het recidief: (A) patienten met een terugval binnen 3
maanden vanaf het einde van adjuvante TMZ cycli (16 weken vanaf de eerste dag
van de laatste TMZ cyclus) ontvangen Lomustine; (B) patienten met een terugval
3 maanden of meer na het einde van TMZ chemotherapie (16 weken vanaf de eerste
dag van de laatste TMZ cyclus) ontvangen een standaard dosis van TMZ op dag 1
tot 5 elke 4 weken.

Patienten krijgen een van de volgende behandelingen: Arm 1: patienten worden behandeld met ABT-414, 1,25 mg/kg intraveneuze injectie van 30 tot 40 minuten elke 2 weken in combinatie met TMZ 150 mg/m2 per dag 1 tot 5, van de eerste 28 dagen cyclus, met dosis uitbreiding naar 200mg/m2 in opeenvolgende cycli in het geval van voldoende tolerantie. Behandeling wordt voortgezet totdat een van de criteria voor discontinuatie zijn bereikt. Arm 2: Patienten worden behandeld met ABT-414 monotherapie, 1,25mg/kg intraveneuze injectie van 30 tot 40 minuten elke 2 weken totdat een van de criteria voor discontinuatie zijn bereikt. Arm 3: Patienten in de controle arm worden behandeld volgens het moment dat het recidief optreedt. Arm 3A: Patienten die een recidief hebben tijdens de TMZ behandeling of in de eerste 16 weken na de eerste dag van de laatste TMZ cyclus worden behandeld met Lomustine 110mg/m2 op dag 1 van elke 42-daagse behandelingsperiode. Behandeling wordt voortgezet totdat een van de criteria voor discontinuatie zijn bereikt. Lomustine wordt maximaal 1 jaar gegeven. Arm 3B: Patienten die een terugval hebben 16 weken of meer na de eerste dag van de laatste TMZ cyclus worden behandeld met TMZ 150 mg/m2 op dag 1 tot 5 van de eerste 28-daagse cyclus, met dosis uitbreiding tot 200mg/m2 in opeenvolgende cycli in het geval van voldoende tolerantie. Behandeling wordt voortgezet totdat een van de criteria voor discontinuatie zijn bereikt. De response op de behandeling wordt beoordeeld door een MRI die elke 8 weken wordt uitgevoerd.

De patienten die deelnemen aan de studie zullen zwaarder belast worden door
deelname aan de klinische studie. Deze belasting bestaat uit extra visites, een
ECG en extra bloedafnames behalve de standaard veiligheidsafnames. Naast dit
zullen de patienten vragenlijsten invullen en moeten ze preventief meerdere
dagen oogdruppels gebruiken rond de toedieningen van ABT-414. Verder wordt er
elke 8 weken een MRI uitgevoerd.

In Arm 1 en 2 ontvangen patienten elke 2 weken een intraveneuze injectie van
ABT-414 met TMZ of als monotherapie.
Risico's van deze studie zijn onder andere toxiciteit van ABT-414. Naast de
bijwerkingen van de standaardbehandeling, zoals TMZ, kan ABT-414 monotherapie
ook bijwerkingen geven.
Interim veiligheidsdata van een fase I studie met ABT-414 in
glioblastoompatienten laten de volgende bijwerkingen zien:
Droge ogen, zanderig gevoel in de ogen, keratitis, photofobie, wazig zicht,
vermoeidheid, hoofdpijn.

De huidige gegevens van ABT-414 en het ontbreken van een reeel
behandelingsalternatief maakt dat er een acceptabele rationale en risico
bestaat voor de behandeling van volwassen patienten met kanker met een
verhoogde of hoge expressie van het EGFR met ABT-414 in klinisch onderzoek.