Een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie ter evaluatie van SIR-Spheres® Y-90 harsmicrosferen voorafgaand aan standaard chemotherapie met cisplatine-gemcitabine (CIS-GEM) vergeleken met chemotherapie met CIS-GEM alleen als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met inoperabel intrahepatisch cholangiocarcinoom.

Ondanks de vooruitgang in verschillende modaliteiten voor cholangiocarcinoom
blijft de 3 en 5 jaar overleving in niet-chirurgisch weggesneden geselecteerde
patiënten respectievelijk onder de 50% en 10%.
Deze aanpak van de integratie potentieel curatieve tumoricide therapieën
(ablatie, locoregionale SIRT en uitwendige radiotherapie) bij patiënten met
inoperabel intrahepatisch cholangiocarcinoom moet worden vergeleken met de
huidige standaard van zorg therapie - cisplatine en gemcitabine (CIS-GEM)
systemische chemotherapie (Valle 2009 (65), Valle 2010 (66)) - om de potentiële
voordelen beoordelen.
SIR-Spheres Y-90 hars microsferen werden onderzocht voor de behandeling van
patiënten met inoperabel intrahepatische cholangiocarcinoma (ICC). Hoewel er
tot heden geen gerandomiseerde gecontroleerde studie werd uitgevoerd, zie de
resultaten van SIRT bij patiënten met ICC, in beide prospectieve of
retrospectieve cohort studies, er zeer veelbelovend uit en bieden voorlopig
bewijs dat SIRT een veilige en effectieve behandelingsoptie is voor inoperabele
ICC.

Deze studie zal het voordeel bekijken van het toevoegen van SIRT op een
standaard systemische chemotherapieregime van cisplatine en gemcitabine
(CIS-GEM) bij een inoperabel intrahepatisch cholangiocarcinoom enkel in de
lever of overheersend in de lever.
Patiënten zullen de standaard behandeling worden aangeboden en de actieve arm
van de studie zal de standaard therapie combineren met radio-embolisatie. Deze
onderzoeksopzet garandeert dat patiënten de voordelen van conventionele
therapie niet verliezen en maakt dat de overlevingsvoordelen van de
gecombineerde aanpak kunnen bepaald worden.

Deze klinische studie is een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde,
gecontroleerde studie ter evaluatie van SIR-Spheres® Y-90 harsmicrosferen
voorafgaand aan standaard chemotherapie met cisplatine-gemcitabine (CIS-GEM)
vergeleken met chemotherapie met CIS-GEM alleen als eerstelijnsbehandeling bij
patiënten met inoperabel intrahepatisch cholangiocarcinoom.

Er wordt gestreefd naar een rekrutering van ongeveer 180 gerandomiseerde
patiënten die de behandeling gestart zijn. Maar naar verwachting zullen
ongeveer 160 patiënten in beide groepen voldoende zijn voor de
nalevingscriteria (d.w.z. groep A: heeft minstens één cyclus afgerond; groep B
heeft behandeling met SIRT afgerond en minstens één cyclus afgerond).

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd (ongeveer 90 patiënten in elke groep) en
krijgen ofwel :

1. Behandelingsgroep A: Standaardbehandeling met systemische chemotherapie met
intentie tot behandeling met 8 cycli cisplatine + gemcitabine, of tot
progressie, toxiciteit of keuze van de patiënt. De behandeling kan voortgezet
worden na 8 cycli als er geen significante ziekteprogressie is, naar
beoordeling van de behandelend arts.

2. Behandelingsgroep B: Eén enkele behandeling met een hepatische arteriële
injectie van SIR-Spheres Y-90 harsmicrosferen, 14-16 dagen later gevolgd door
standaardbehandeling met systemische chemotherapie (ABC-02 CIS-GEM-protocol)
met intentie tot behandeling met 8 cycli cisplatine + gemcitabine, of tot
progressie, toxiciteit, of keuze van de patiënt. De behandeling kan voortgezet
worden na 8 cycli als er geen significante ziekteprogressie is, naar
beoordeling van de behandelend arts.

Patiënten worden gestratificeerd op basis van: aanwezigheid van extrahepatische
ziekte, aanwezigheid van cirrose, intentie tot Y-90 behandeling van volledige
lever versus deel van de lever, baseline-albuminewaarde (< 35 g/l t.o.v.* 35
g/l) en ECOG-status (O t.o.v. 1)

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd (ongeveer 90 patiënten in elke groep) en krijgen ofwel : 1. Behandelingsgroep A: Standaardbehandeling met systemische chemotherapie met intentie tot behandeling met 8 cycli cisplatine + gemcitabine, of tot progressie, toxiciteit of keuze van de patiënt. De behandeling kan voortgezet worden na 8 cycli als er geen significante ziekteprogressie is, naar beoordeling van de behandelend arts. 2. Behandelingsgroep B: Eén enkele behandeling met een hepatische arteriële injectie van SIR-Spheres Y-90 harsmicrosferen, 14-16 dagen later gevolgd door standaardbehandeling met systemische chemotherapie (ABC-02 CIS-GEM-protocol) met intentie tot behandeling met 8 cycli cisplatine + gemcitabine, of tot progressie, toxiciteit, of keuze van de patiënt. De behandeling kan voortgezet worden na 8 cycli als er geen significante ziekteprogressie is, naar beoordeling van de behandelend arts.

Het is aangetoond dat de SIRT over het algemeen goed wordt verdragen maar u
kunt last krijgen van bijwerkingen.

Deze bijwerkingen komen veel voor (treden op bij 1 op 10 mensen of meer):
* In de meeste gevallen krijgen patiënten koorts binnen 24 uur na de
behandeling. Deze verdwijnt doorgaans zonder behandeling . Deze koorts is een
gevolg van de werking van SIRT in de lever.
* Tot de helft van de patiënten ontwikkelt na SIRT pijn in de bovenbuik. Dit
kan tijdens de procedure beginnen en duurt meestal slechts enkele uren. Dit kan
goed onderdrukt worden met pijnstillers.
* Misselijkheid is gebruikelijk bij ongeveer de helft van de patiënten maar dit
verdwijnt na verloop van tijd en met medicatie.

De volgende bijwerkingen treden op, maar minder:
* Sommige patiënten klagen erover dat ze zich na de behandeling een aantal
dagen 'niet zo lekker' voelen of moe met verminderde eetlust. Dit verdwijnt na
verloop van tijd en het is te wijten aan het feit dat hoewel SIRT slechts
eenmaal wordt toegediend, de effecten van de behandeling enkele weken aanhouden.
* Het is mogelijk dat de SIR-Spheres Y-90 harsmicrosferen niet goed zijn
ingebracht waardoor ze niet allemaal in de lever blijven. Dit kan het gevolg
zijn van technische problemen bij het inbrengen van de katheter in de slagader
in de lever. In dat geval kunnen de bolletjes onbedoeld aan andere organen in
het lichaam worden bezorgd, zoals de maag, darmen, alvleesklier en longen. Als
dit zou gebeuren kan het leiden tot zwelling van de alvleesklier (pancreatitis)
of maagklachten of problemen met de twaalfvingerige darm (gastritis). Als
teveel SIR-Spheres Y-90 harsmicrosferen naar de longen gaan, kan dit leiden tot
longontsteking (pneumonitis). In al deze gevallen is behandeling nodig. Denk
eraan dat uw behandelende arts een speciale opleiding heeft gekregen om deze
risico's te minimaliseren en ervoor te zorgen dat ze niet ontstaan.
* Er is een zeer kleine kans dat de behandeling met SIRT kan leiden tot een
fatale complicatie. De ervaring heeft echter geleerd dat de kans hierop minder
is dan 1%.
* De stralingsdosis die u krijgt wordt individueel voor u berekend. Als de
normale lever echter een te hoge dosis krijgt, kunnen sommige patiënten
langdurige schade aan de lever ontwikkelen. In een recent onderzoek met
SIR-Spheres Y-90 harsmicrosferen waren er in een heel klein aantal gevallen
aanwijzingen van schade aan het normale gezonde deel van de lever, maar dit zal
zo klein mogelijk worden gehouden door uw dosis in dit onderzoek zorgvuldig te
beoordelen.

Het gebruik van chemotherapie en bestraling door middel van de SIR-Spheres
samen kan het effect van de behandeling vergroten, maar het kan de kans op
bijwerkingen ook verhogen. Er wordt aangenomen dat alle bijwerkingen van
dezelfde aard zijn als die bij elke behandeling afzonderlijk optreden, maar dat
ze vaker kunnen optreden of ernstiger zijn.

Risico's verbonden aan het inbrengen van SIR-Spheres, het angiogram van de
lever en de MAA-scan:
Er is een kans op pijn, kneuzingen, infectie en gering bloedverlies van de
liesslagader waar de katheter wordt ingebracht. Er kunnen zich ook allergische
reacties op de contrastkleurstof voordoen. In zeldzame gevallen kunnen de
slagaders worden beschadigd door het inbrengen van de katheter, maar dit risico
wordt zo klein mogelijk gehouden omdat alleen ervaren artsen deze procedures
zullen uitvoeren.


Advies stralingsbelasting:
Zoals aangeven door de onderzoekers zullen, ten behoeve van deze multi-center
studie, maximaal 180 patiënten met Cholangiocarcinoom (waarvan 20 in het AMC)
worden behandeld met SIRSpheres ®. De target dosis t.g.v. deze behandeling
schatten we in de orde van 120 Gy. In het
kader van het onderzoek zullen tevens in beperkte mate extra diagnostische
onderzoeken worden verricht. De orgaandoses t.g.v. deze diagnostische
onderzoeken zal naar verwachting meer dan een factor 100 lager liggen dan de
therapeutische doses en daarmee verwaarloosbaar t.o.v. de target dosis. Een
berekening van het extra risico t.g.v. de diagnostische scans is daarom niet
zinvol. Daarbij komt tevens dat de betreffende patiënten niet te kwalificeren
zijn als *normal average adults*, vanwege hun beperkte levensverwachting van
gemiddeld ca. 1 jaar. Dit maakt de risico*s veel kleiner dan anders het geval
zou zijn.