Een fase 1, open-labelonderzoek met oplopende dosis van PF-04518600 als enkele stof en in combinatie met PF-05082566 bij patiënten met geselecteerde lokaal uitgebreide of gemetastaseerde kanker.

Immunotherapie biedt de mogelijkheid om niet alleen de tumorgroei te stoppen,
maar ook om het percentage tumorrecidief te verminderen. Door het activeren en
uitbreiden van tumor-geassocieerde antigeen T-cellen kan het mogelijk zijn om
de tumorimmuniteit te versterken. T-celactivatie wordt echter niet alleen door
antigeenstimulatie veroorzaakt. In plaats daarvan zijn co-stimulerende
receptoren vereist. OX40 (CD134) en 4-1BB (CD137) zijn co-stimulerende
receptoren die werken op antigeen gestimuleerde T-cellen maar niet op native
T-cellen. OX40 speelt een belangrijke rol bij overleving, proliferatie en
activatie van T-cellen. Door te binden aan de OX40-ligand (ook wel genoemd
OX40L, CD252 of TNFSF4 [tumornecrosefactor (ligand) superfamilie, lid 4]),
zorgt OX40-signalering voor het opreguleren van anti-apoptotische moleculen,
zoals B-cellymfoom-2 (Bcl-2), Bcl-xL en overleving en vergroot de afscheiding
van interleukine-2 (IL-2), IL-4, IL-5 en interferon-gamma (IFN-*) cytokine. Op
dezelfde wijze leidt activering van 4-1BB-signalering tot een upregulatie van
pro-survival-factoren Bfl-1 en Bcl-xL, downregulatie van pro-apoptotisch eiwit
Bim, verhoogde T-celproliferatie en differentiatie naar T-geheugencellen.
PF 04518600 is een volledig menselijk immunoglobuline G2 (IgG2) agonistisch
monoklonaal antilichaam (mAb) dat specifiek is voor menselijk OX40 (CD134).
Door OX40 op geactiveerde tumorinfiltrerende T-cellen te binden, kan PF
04518600 de anerge toestand van T-cellen omkeren en de tumorimmuniteit
versterken.
Utomilumab (PF-05082566) is een volledig menselijk IgG2-agonist monoklonaal
antilichaam dat specifiek is voor menselijke 4-1BB. De veiligheid en
verdraagbaarheid van Utomilumab wordt momenteel voor het eerst bij patiënten
onderzocht in een fase 1-onderzoek als een enkelvoudig middel en in combinatie
met rituximab (onderzoek B1641001, IND 109,154). Utomilumab werd goed
verdragen (tot dusver tot 10 mg/kg) bij toediening elke 4 weken (Q4W) als een
enkelvoudig middel. Het veiligheidsprofiel van Utomilumab als een enkelvoudig
middel of in combinatie met rituximab was beheersbaar zonder optreden van
behandelingsgerelateerde levensbedreigende (< graad 4) bijwerkingen (EA's).
In dit klinisch onderzoek wordt PF 04518600 beoordeeld als een monotherapie
(deel A) en PF 04518600 in combinatie met Utomilumab (deel B) voor de
behandeling van volwassen patiënten met geselecteerde lokaal gevorderde of
gemetastaseerde kankers die niet reageren op momenteel beschikbare
behandelingen, of waarvoor geen standaard behandeling beschikbaar is.

Doelstellingen voor deel A1 Monotherapie met oplopende dosis
Primaire doelstelling:
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid bij toenemende
doseringsniveaus van PF 04518600 bij patiënten met geselecteerde gevorderde of
gemetastaseerde vaste tumoren teneinde de MTD vast te stellen.

Secundaire doelstellingen:
* Het beoordelen van de voorlopige antitumoractiviteit die door PF 04518600
wordt geïnduceerd bij patiënten met geselecteerde gevorderde of gemetastaseerde
vaste tumoren.
* Het karakteriseren van de farmacokinetiek (FK) van enkelvoudige en meerdere
doses van PF 04518600 na intraveneuze (IV) toediening.
* Het evalueren van de immunogeniciteit van PF-04518600 na IV toediening.
* Het karakteriseren van de mate van binding aan het doelwit (target
engagement, TE) door PF-04518600 bij meerdere doses door het meten van
ongebonden (vrij) celoppervlak OX40 in perifeer bloed.

Verkennende doelstellingen
* Het beoordelen van de farmacodynamische activiteit (immuunmodulerende
effecten) van PF-04518600 in tumorweefsel door het meten van het aantal, de
verdeling en het fenotype van tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL's).
* Het verkennen van het effect van PF-04518600 op het expressieprofiel van
ribonucleïnezuur (RNA) in een weefselbiopt van de tumor.
* Het verkennen van het effect van PF 04518600 op de overvloed van T-celklonen
en verscheidenheid van het T-celrepertoire in een weefselbiopt van de tumor en
in perifeer bloed.
* Het verkennen van de effecten van PF-04518600 op de prevalentie en
verscheidenheid van tumor antigene epitopen in een weefselbiopt van de tumor.
* Het beoordelen van het effect van PF-04518600 op de niveaus van cytokinen,
chemokinen en oplosbaar OX40.

Doelstellingen voor deel A2 Monotherapie met dosisuitbreiding
Primaire doelstellingen:
* Het vaststellen van de aanbevolen dosis in fase 2 (RP2D) van PF 04518600 bij
patiënten met geselecteerde gevorderde of gemetastaseerde HCC.
* Het verder karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van PF
04518600 bij patiënten met geselecteerde gevorderde of gemetastaseerde HCC.
Secundaire doelstellingen:
* Het beoordelen van de voorlopige antitumoractiviteit die door PF 04518600 bij
patiënten met geselecteerde gevorderde of gemetastaseerde HCC.
* Het karakteriseren van de FK van enkelvoudige en meerdere doses van PF
04518600 na IV-toediening.
* Het evalueren van de immunogeniciteit van PF-04518600 na IV toediening.

Verkennende doelstellingen
* Het beoordelen van de farmacodynamische activiteit (immuunmodulerende
effecten) van PF-04518600 in tumorweefsel door het meten van het aantal, de
verdeling en het fenotype van TIL's.
* Het verkennen van het effect van PF-04518600 op het expressieprofiel van RNA
in een weefselbiopt van de tumor.
* Het verkennen van het effect van PF 04518600 op de overvloed van T-celklonen
en verscheidenheid van het T-celrepertoire in een weefselbiopt van de tumor en
in perifeer bloed.
* Het verkennen van de effecten van PF-04518600 op de prevalentie en
verscheidenheid van tumor antigene epitopen in een weefselbiopt van de tumor.
* Het beoordelen van het effect van PF-04518600 op de niveaus van cytokinen,
chemokinen en oplosbaar OX40.
Doelstellingen voor deel B1 Combinatietherapie met oplopende dosis
* Het karakteriseren van de mate van TE door PF-04518600 bij meerdere doses
door het meten van ongebonden (vrij) celoppervlak OX40 in perifeer bloed.

Doelstellingen voor deel B1 Combinatietherapie met oplopende dosis
Primaire doelstelling:
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid bij toenemende
doseringsniveaus van PF 04518600 in combinatie met utomilumab bij patiënten met
geselecteerde gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren en om de MTD van de
combinatie vast te stellen.

Secundaire doelstellingen
* Het beoordelen van de voorlopige antitumor klinische activiteit van
PF-04518600 in combinatie met utomilumab.
* Het karakteriseren van de farmacokinetiek van enkelvoudige en meerdere doses
van PF 04518600 en utomilumab wanneer het in combinatie wordt toegediend.
* Het beoordelen van de immunogeniciteit van PF-04518600 enutomilumab wanneer
het in combinatie wordt toegediend.

Verkennende doelstellingen:
* Het beoordelen van de farmacodynamische activiteit (immuunmodulerende
effecten) van PF-04518600 in combinatie met utomilumab (PF 04518600/ utomilumab
) in perifeer bloed zoals gemeten aan de hand van expressie van
activatiemarkers zoals Ki67 en menselijk leukocyten antigeen-D-gerelateerd
(HLA-DR) in T-cellen.
* Het beoordelen van de farmacodynamische activiteit van PF-04518600/utomilumab
in tumorweefsel door het meten van het aantal, de verdeling en het fenotype van
TIL's.
* Het verkennen van het effect van PF-04518600/utomilumab op het
expressieprofiel van RNA in een weefselbiopt van de tumor.
* Het verkennen van het effect van PF 04518600/utomilumab op de overvloed van
T-celklonen en verscheidenheid van het T-cel repertoire in een weefselbiopt van
de tumor en in perifeer bloed.
* Het verkennen van de effecten van PF-04518600/utomilumab op de prevalentie
en verscheidenheid van tumor antigene epitopen in een weefselbiopt van de tumor.
* Het beoordelen van het effect van PF-04518600/utomilumab op de niveaus van
cytokinen, chemokinen, oplosbaar OX40 en oplosbaar 4-1 BB in het serum.
* Het karakteriseren van de mate van TE door PF-04518600 bij met utomilumab
gecombineerde doses door het meten van ongebonden (vrij) celoppervlak OX40 in
perifeer bloed.
* Het verkennen van de kans op geneesmiddelinteracties tussen PF-04518600 en
utomilumab.

Doelstellingen voor deel B2 Combinatietherapie met dosisuitbreiding
Primaire doelstelling:
* Het verder beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van PF-04518600
in combinatie met utomilumab bij patiënten met melanoom of NSCLC om de RP2D
van de combinatie vast te stellen.

Secundaire doelstellingen:
* Het beoordelen van de voorlopige antitumor klinische activiteit van
PF-04518600 in combinatie met utomilumab.
* Het karakteriseren van de farmacokinetiek van enkelvoudige en meerdere doses
van PF 04518600 en utomilumab wanneer het in combinatie wordt toegediend.
* Het beoordelen van de immunogeniciteit van PF-04518600 en utomilumab wanneer
het in combinatie wordt toegediend.

Verkennende doelstellingen:
* Het beoordelen van de farmacodynamische activiteit (immuunmodulerende
effecten) van PF-04518600 in combinatie met utomilumab (PF 04518600/utomilumab
) in perifeer bloed zoals gemeten aan de hand van expressie van
activatiemarkers zoals Ki67 en HLA-DR in T-cellen.
* Het beoordelen van de farmacodynamische activiteit van PF-04518600/utomilumab
in tumorweefsel door het meten van het aantal, de verdeling en het fenotype van
TIL's.
* Het verkennen van het effect van PF-04518600/utomilumab op het
expressieprofiel van RNA in een weefselbiopt van de tumor.
* Het verkennen van het effect van PF 04518600/utomilumab op de overvloed van
T-celklonen en verscheidenheid van het T-cel repertoire in een weefselbiopt van
de tumor en in perifeer bloed.
* Het verkennen van de effecten van PF-04518600/utomilumab op de prevalentie en
verscheidenheid van tumor antigene epitopen in een weefselbiopt van de tumor.
* Het beoordelen van het effect van PF-04518600/utomilumab op de niveaus van
cytokinen, chemokinen, oplosbaar OX40 en oplosbaar 4-1 BB in het serum.
* Het karakteriseren van de mate van TE door PF-04518600 wanneer het in
combinatie wordt toegediend met utomilumab door het meten van ongebonden
(vrij) celoppervlak OX40 in perifeer bloed.
* Het verkennen van de kans op geneesmiddelinteracties tussen PF-04518600 en
utomilumab.

Dit is een fase 1, open-label onderzoek in meerdere centra met meerdere doses
en oplopende doses, voor veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van PF
04518600 monotherapie in deel A en PF 04518600 in combinatie met Utomilumab in
deel B. Elk deel omvat een fase met oplopende dosis en een fase met
dosisuitbreiding. Naar verwachting zullen er maximaal ongeveer 210 patiënten
bij het onderzoek worden ingeschreven.
Alle patiënten zullen een screening van maximaal 4 weken voltooien. Na de
eerste dosis/doses gaat de behandeling met het onderzoeksproduct door tot
ziekteprogressie, zoals bepaald door immuungerelateerde
responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren (irRECIST), weigering door de
patiënt of tot onaanvaardbare toxiciteit of het einde van het onderzoek zich
voordoet, ongeacht welke daarvan zich het eerst voordoet. Patiënten mogen in
geval van radiologische progressie en bij afwezigheid van duidelijke klinische
progressie aan het onderzoek blijven deelnemen als dit naar het oordeel van de
behandelend arts in het belang van de patiënt is. Er vindt ongeveer 4 weken na
de laatste dosis een follow-upbezoek plaats voor het vastleggen van
bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen (SAE). Late immuungerelateerde
responsen worden beoordeeld tot 98 dagen na de eerste dosis/doses van cyclus 1.
Omdat na de groei van reeds bestaande laesies of het optreden van nieuwe
laesies atypische tumorresponsen zijn waargenomen bij
immune-checkpoint-remmers, zal onderzoek B0601002 de tumorresponsen beoordelen
op basis van zowel responsevaluatiecriteria voor solide tumoren (RECIST) als
immuungerelateerde responscriteria afgeleid van RECIST v1.1 (irRECIST). Er
worden ook overlevensgegevens verzameld. De tijd in het onderzoek kan
verschillen afhankelijk van de waargenomen toxiciteit en het mogelijk voordeel
dat een individuele proefpersoon behaalt. Patiënten worden naar schatting
ongeveer 12-18 weken behandeld, zodat de totale duur van het onderzoek ongeveer
20-26 weken is (exclusief de 2 jaar follow-up voor overleving). De feitelijke
duur kan langer zijn als een patiënt baat heeft bij de onderzoeksbehandeling.
Deel A Monotherapie:
Deel A1 Monotherapie met oplopende dosis
Deel A1 monotherapiefase met oplopende dosis zal ongeveer 58 volwassen
patiënten inschrijven met lokaal gevorderde of gemetastaseerde kankers,
hepatocellulair carcinoom (HCC), melanoom, heldercellig niercelcarcinoom (RCC)
of hoofd en nek plaveiselcelcarcinoom (HNSCC). Het feitelijke aantal patiënten
dat wordt ingeschreven hangt af van het waargenomen veiligheids- en
verdraagbaarheidsprofiel van PF 04518600, het aantal doseringsniveaus dat wordt
getest en uitgebreid om de farmacodynamische of immunomodulerende (IM) effecten
te kenmerken, en het aantal dosisniveaus dat nodig is om de maximaal
getolereerde dosis (MTD) of de optimale biologische dosis (OBD) te bepalen. Er
worden zes dosisniveaus voorgesteld: 0,01, 0,1, 0,3, 1,5, 3,0 en 10,0 mg/kg.
Elk cohort omvat een eerste cohort van 2-4 patiënten, dat tot ongeveer 10
patiënten kan worden uitgebreid. Ongeveer 3 patiënten die in Japan zijn
ingeschreven zullen worden opgenomen voor minstens 2 doseringsniveaus.
Bij alle doseringsniveaus wordt met tussenpozen gestart. Een enkele patiënt
wordt gedoseerd en gedurende 48 uur geobserveerd. Als er gedurende deze
periode van 48 uur geen bezorgdheid over de veiligheid ontstaat, wordt een
tweede patiënt in het cohort met hetzelfde doseringsniveau ingeschreven. Er
wordt een methode met gemodificeerd waarschijnlijkheidsinterval voor toxiciteit
(mTPI) gebruikt voor het verhogen van de dosis dat naar een dosisbeperkende
toxiciteit (DLT) streeft van 25% en een aanvaardbaar DLT-interval (20%-30%) 7.
Als bij de eerste 2-4 patiënten uit perifere bloedmonsters voorlopige tekenen
blijken van immunomodulatie (IM), dan wordt het doseringsniveau uitgebreid voor
farmacodynamische beoordeling; deze extra patiënten ondergaan verplichte
biopsieën vóór de behandeling en tijdens de behandeling. Als de onderzoeker het
risico bij bepaalde biopsieën tijdens de behandeling onaanvaardbaar acht voor
de patiënt (bijv. op basis van de locatie van de tumor, de kans op complicaties
tijdens/na de procedure, enz.) moet de medische monitor geraadpleegd worden.
Afhankelijk van de waargenomen veiligheidsgegevens en farmacodynamische
gegevens, kunnen extra cohorten (lagere, intermediaire of hogere
doseringsniveaus, tot een maximum van 20 mg/kg) ook worden onderzocht.
Deel A2 Monotherapie met dosisuitbreiding
In de deel A2 monotherapie dosisuitbreidingsfase worden HCC-patiënten in een
verhouding van 1:1 gerandomiseerd aan vlakke dosisniveaus van 30 mg (groep 1)
of 250 mg (groep 2) PF-04518600, om de 2 weken toegediend. Beide dosissen
werden gekozen op basis van gegevens uit deel A1. Elke groep in deel A2 zal
ongeveer 20 HCC-patiënten bevatten.
Op basis van naar voor komende gegevens uit het cohort aan 10 g/kg van deel A1
kan een bijkomend vlak dosisniveau van 800 mg PF-04518600 (ongeveer
gelijkwaardig aan 10 mg/kg) toegevoegd worden na begin van de registratie in
groepen 1 en 2.
De patiënten zullen voor en tijdens de behandeling verplichte biopsieën
ondergaan, zoals gespecificeerd in het Activiteitenschema. Als de onderzoeker
het risico bij bepaalde biopsieën tijdens de behandeling onaanvaardbaar acht
voor de patiënt (bijv. op basis van de locatie van de tumor, de kans op
complicaties tijdens/na de procedure, enz.) moet de medische monitor
geraadpleegd worden.

Deel B Combinatietherapie
Deel B1 Combinatietherapie oplopende dosis
Deel B1, de combinatietherapiefase met oplopende dosis, zal ongeveer 53
patiënten inschrijven. Ten minste 6 patiënten moeten beoordeeld zijn gedurende
de 28 dagen durende DLT-observatieperiode op het 0,3 mg/kg doseringsniveau in
deel A1 PF*0451860 (OX40-agonist) monotherapie voordat deel B1 kan worden
gestart. Deel B1 onderzoekt sequentiële doseringsniveaus van PF 04518600 (0,1,
0,3, 1,0 en 3 mg/kg met een optie voor 10 mg/kg) afhankelijk van gegevens uit
deel A1) in combinatie met ofwel 20 mg of 100 mg utomilumab (4-1BB-agonist) bij
volwassen patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC), HNSCC, melanoom,
blaas-, maag- of baarmoederhalskanker die niet reageren op momenteel
beschikbare behandelingen of voor wie geen standaardbehandeling beschikbaar
is. Het aanvangsdoseringsniveau zal 0,1 mg/kg PF-04518600 en 20 mg utomilumab
zijn, niet eerder dan 30 minuten na elkaar toegediend. Op basis van naar voren
komende gegevens uit het cohort aan 10 mg/kg van deel A1, kan een optioneel
cohort aan 10 mg/kg PF-04518600 in combinatie met 100 mg utomilumab geëvalueerd
worden.
Voor de dosisescalatie zal een mTPI-methode gebruikt worden, gericht op een
DLT-percentage van 25% en een aanvaardbaar DLT-interval (20%-30%) 7. Indien
perifere bloedmonsters wijzen op voorlopige tekenen van immuunmodulatie bij de
eerste 2-4 patiënten, zal het dosisniveau uitgebreid worden voor
farmacodynamische evaluatie. Deze bijkomende patiënten zullen voor en tijdens
de behandeling verplichte biopsieën ondergaan.
In het geval van onverdraagbare toxiciteit bij het aanvangsdoseringsniveau,
wordt de dosiscombinatie verlaagd tot 0,1 mg/kg PF-04518600 en 10 mg
utomilumab. Na het aanvangsdoseringsniveau, indien na beoordeling een
dosisvermindering wordt aanbevolen, kunnen intermediaire doseringsniveaus
tussen de voorafgaande dosiscombinatie en de huidige dosiscombinatie worden
onderzocht. Intra-individuele dosisverminderingen zijn niet toegestaan tijdens
de combinatietherapie met PF-04518600 en utomilumab, tenzij in overleg met de
sponsor een dosiscombinatieniveau wordt geacht boven de vastgestelde MTD te
liggen voor de combinatie. Elke dosiscombinatie omvat een eerste cohort van 2-4
patiënten dat uitgebreid kan worden tot ongeveer 10 patiënten op basis van
perifere farmacodynamische beoordelingen. Om voor een betere karakterisering
van de farmacodynamische effecten te zorgen, ondergaan deze extra patiënten
verplichte biopsieën vóór en tijdens de behandeling. Als de onderzoeker het
risico bij bepaalde biopsieën tijdens de behandeling onaanvaardbaar acht voor
de patiënt (bijv. op basis van de locatie van de tumor, de kans op complicaties
tijdens/na de procedure, enz.) moet de medische monitor geraadpleegd worden. De
veiligheid van de eerste patiënt op elk dosiscombinatieniveau wordt gedurende
48 uur geobserveerd vóór het inschrijven van daaropvolgende patiënten.
Deel B2 Combinatietherapie dosisuitbreiding
Deel B2 Combinatietherapiefase met dosisuitbreiding beoordeelt de veiligheid en
antitumoractiviteit van de PF-04518600/utomilumab-combinatie verder met een
dosisregime geselecteerd op basis van de resultaten van deel B1 met vlakke
dosisequivalenten van PF-04518600. Deel B2 zal in twee groepen worden
verdeeld:
Groep 1 zal HNSCC-patiënten registreren die ofwel:
a) nooit behandeld werden met anti-PD-L1 of anti-PD-1 mAb of
b) 1) eerder reeds anti-PD-L1 of anti-PD-1 mAb kregen als meest recente
behandeling, en 2) geen progressieve ziekte hebben als beste algemene respons
op recente behandeling met PD-L1/PD-1 (dit wil zeggen stabiele ziekte gedurende
* 3 maanden, PR of CR) en 3) daarna progressie vertoonden, of die intolerant
zijn voor behandeling met PD-L1/PD-1;

Groep 2 zal NSCLC-patiënten registreren die ofwel:
a) eerder reeds anti-PD-L1 of anti-PD-1 mAb kregen als meest recente
behandeling, en 2) geen progressieve ziekte hebben als beste algemene response
op recente behandeling met PD-L1/PD-1 (dit wil zeggen stabiele ziekte gedurende
* 3 maanden, PR of CR) en 3) daarna progressie vertoonden, of
b) die intolerant zijn voor deze behandeling.
Deel B2 zal tot 20 patiënten registreren in elke groep, en alle patiënten
zullen voor en tijdens de behandeling verplichte tumorbiopsieën ondergaan. Als
de onderzoeker het risico bij bepaalde biopsieën tijdens de behandeling
onaanvaardbaar acht voor de patiënt (bijv. op basis van de locatie van de
tumor, de kans op complicaties tijdens/na de procedure, enz.) moet de medische
monitor geraadpleegd worden.

Deel A Monotherapie: De dosis PF-04518600 wordt eenmaal per 2 weken intraveneus (via een ader) in een periode van 60 minuten toegediend. Als het geneesmiddel veilig wordt verdragen (geen onveilige of onaanvaardbare uitwerkingen op uw lichaam), kan de dosis in groep A2 verhoogd worden. De dosis PF-04518600 kan variëren tussen 0.01 mg/kg tot 20 mg/kg. Verder zal de patiënt bloedmonsters moeten afstaan (op alle bezoeken behalve dag 2 van cyclus 1): - voor voor controle op enkele virussen (hiv, hepatitis B en C), - ter evaluatie van de aanwezigheid van chemische stoffen die door uw immuuncellen geproduceerd worden, - voor veiligheidstests; - om de hoeveelheid PF-04518600 in het bloed te meten, om antilichamen tegen PF-04518600 te meten ; - om te meten hoe het lichaam op PF-04518600 reageert; - om te zien hoe het immuunstelsel op PF-04518600 reageert, - om de hartenzymen Troponin I en N-terminal van het hersenprohormoon natriuretic peptide (NT-proBNP) te evalueren bij patiënten met een vorgeschiedenis van adriamycine behandeling, - en voor opslag voor eventueel later onderzoek. Ook radiologische scans en tumorbiopten zullen genomen worden om de tumor te beoordelen (op screening, eind van behandeling en follow-up bezoek). Deel B Combinatietherapie: De dosis utomilumab wordt toegediend om de 4 weken intraveneus toegediend in een periode van 60 minuten. utomilumab wordt eerst toegediend en PF-04518600 zal toegediend worden nadat de toediening van utomilumab reeds 30 minuten voltooid was. Als de combinatietherapie veilig wordt verdragen (geen onveilige of onaanvaardbare uitwerkingen op uw lichaam), kan de dosis in groep B2 verhoogd worden. De dosis PF-04518600 kan variëren tussen 0.01 mg/kg tot 20 mg/kg en de dosis utomilumab doses varieert tussen 10 tot 100 mg. Verder zal de patiënt bloedmonsters moeten afstaan (op alle bezoeken behalve dag 2 van cyclus 1): - voor voor controle op enkele virussen (hiv, hepatitis B en C), - ter evaluatie van de aanwezigheid van chemische stoffen die door uw immuuncellen geproduceerd worden, - voor veiligheidstests; - om de hoeveelheid PF-04518600 in het bloed te meten, om antilichamen tegen PF-04518600 te meten ; - om te meten hoe het lichaam op PF-04518600 reageert; - om te zien hoe het immuunstelsel op PF-04518600 reageert, - om de hartenzymen Troponin I en N-terminal van het hersenprohormoon natriuretic peptide (NT-proBNP) te evalueren bij patiënten met een vorgeschiedenis van adriamycine behandeling, - en voor opslag voor eventueel later onderzoek. Ook radiologische scans en tumorbiopten zullen genomen worden om de tumor te beoordelen (op screening, eind van behandeling en follow-up bezoek).

Er is geen direct voordeel voor de patient maar voor de toekomst kan het
onderzoek wel nuttige gegevens opleveren.
Nadelen waar rekening mee moet worden gehouden bij deelname zijn:
· de extra tijd, die het de patient kost
· mogelijks een extra ziekenhuisopname of langere ziekenhuisopnames
· extra bloedafnames en andere extra onderzoeken, die anders niet gedaan zouden
worden
· het nakomen van afspraken
· mogelijke bijwerkingen zoals hieronder besproken:

Mogelijke bijwerkingen:
Dit is het eerste onderzoek van PF-04518600 bij mensen, er is dus slechts zeer
beperkte klinische ervaring om naar te verwijzen.
Sinds de meest recente veiligheidsupdate werden in totaal 58 patiënten
behandeld met PF-04518600. Uit deze werden 48 patiënten met gevorderde kanker
behandeld met alleen PF-04518600.
Onder de 48 patiënten met gevorderde kanker en die met PF-04518600 behandeld
werden, werd de volgende bijwerking gemeld bij minstens 10% van de patiënten en
werd door de onderzoeksarts in verband gebracht met PF-04518600:
* Vermoeidheid (27,1%)
De volgende bijwerkingen werden door de onderzoeksarts in verband gebracht met
PF-04518600 en gemeld bij minstens 1 patiënt maar bij niet meer dan 10% van de
patiënten:
Buikpijn, Verhoogd aantal eosinofielen (cellen die het lichaam beschermen tegen
infectie en ziektekiemen), Misselijkheid, Pijn in bovenbuik, Endocriene
stoornissen, opvliegers Verminderd aantal neutrofielen (cellen die het lichaam
beschermen tegen infectie en ziektekiemen), eactiveerde gedeeltelijke
thromboplastinetijd (tijd die nodig is om uw bloed te laten stollen kan
getroffen zijn), Koud aanvoelen, Oedeem (afwijkende hoeveelheid vloeistof onder
de huid en in het lichaam), Hoger niveau amylase (kan teken zijn van een
probleem), Hoofdpijn, Perifeer oedeem (afwijkende hoeveelheid vloeistof onder
de huid en in de onderste delen van het lichaam), Artralgie (pijn in de
gewrichten), Hyperuricemie (de urinezuurspiegel in het bloed is hoger dan
normaal), Pijn, Verhoogd aantal basofielen (cellen die het lichaam beschermen
tegen infectie en ziektekiemen), Hypofosfatemie (abnormaal lage fosfaatspiegel
in het bloed). Pruritus (jeukende huid), Stijging in bloedwaarden van
alkalinefosfatase (kan een teken zijn van problemen met uw botten), Stijging in
alanine aminotransferase (geeft een bijwerking in de lever aan), Proteïnurie
(extra eiwit in de urine, wat een teken kan zijn van nierschade), Stijging in
bilirubine in het bloed (geeft een bijwerking in de lever aan), Influenza
(griep), Algemene pruritus (jeuk over het hele lichaam), Congestief hartfalen
(hart niet in staat genoeg te pompen om te voldoen aan de noden van het
lichaam), Griepachtige ziekte, Algemene uitslag (uitslag die het grootste deel
van het lichaam dekt), Rillingen, Infusiegerelateerde reactie, Maculo-papulaire
uitslag (huiduitslag met verkleurde en gezwollen gebieden), Obstipatie Insomnia
(problemen om in slaap te vallen of in slaap te blijven), Verminderde
zichtscherpte (vermogen om duidelijk te zien), Verminderde eetlust, Stijging in
internationale genormaliseerde ratio (hoger risico op bloeding), Vitiligo (de
huid verliest pigment/kleur), Droge mond, Hoger niveau lipase (kan teken zijn
van een probleem), Braken
Dyspneu (kortademigheid), Lymfopenie (laag aantal cellen die het lichaam
beschermen tegen infectie en ziektekiemen), Verhoogd aantal witte bloedcellen
(cellen die het lichaam beschermen tegen infectie en ziektekiemen), Verlengde
QT op een elektrocardiogram (kan ertoe leiden dat uw hart niet in ritme klopt),
Geheugenstoornis, Afwijking in de U-golf op een elektrocardiogram (kan ertoe
leiden dat uw hart niet in ritme klopt), Myalgie (spierpijn)

Tijdens dierstudies werden de volgende bijwerkingen vastgesteld: lichte
trillingen en pupilverwijding. Aangezien PF-04518600 een antilichaam (een soort
eiwit) is, kunnen er bijwerkingen door toediening van een antilichaam optreden.
Er kan een allergische reactie optreden met de volgende klachten: koorts,
hoofdpijn, misselijkheid, braken, verlaging van de bloeddruk. Ook kan een laag
aantal witte bloedcellen (lymfocyten) voorkomen, vermoeidheid, griepachtige
symptomen, huiduitslag, gewrichtspijn, bloedarmoede (laag aantal rode
bloedcellen), misselijkheid/braken, een vergrote milt en jeuk van de huid.
Andere soortgelijke geneesmiddelen als PF-04518600 zijn in verband gebracht met
een aandoening die *Cytokine-release-syndroom* heet. Bij deze aandoening kunnen
diverse symptomen optreden, zoals plotseling opkomen van koorts, koude
rillingen, hoofdpijn, misselijkheid en/of kortademigheid. Het is niet bekend of
dit kan voorkomen met PF-04518600.

Mogelijke bijwerkingen van utomilumab:
Sinds de meest recente veiligheidsupdate werden in totaal 167 patiënten
behandeld met PF-05082566. Uit deze werden 86 patiënten met gevorderde kanker
behandeld met alleen PF-05082566.

Onder de 86 patiënten met gevorderde kanker en die met alleen PF-05082566
behandeld werden, werd de volgende bijwerking gemeld bij minstens 10% van de
patiënten en werd in verband gebracht met PF-05082566:
* Vermoeidheid (11,6%)
De gevallen van vermoeidheid waren doorgaans licht tot matig met slechts 1
ernstig geval gemeld.

De volgende bijwerkingen gerelateerd aan PF-05082566 en gemeld bij tenminste 1
patiënt maar bij niet meer dan 10% van de patiënten:
Buikpijn, Hypertensie (hoge bloeddruk), Paresthesie (gevoelloze of tintelende
handen of voeten), Anemie (laag aantal rode bloedcellen), Hyponatriëmie
(afwijkend laag niveau van natrium in het bloed), Orale paresthesie (gevoelloos
of tintelend gevoel in en rond de mond), Rugpijn, Stijging in alanine
aminotransferase (geeft een bijwerking in de lever aan), Pneumonitis (schade
aan de longen die moeite met ademhaling kan veroorzaken), Rillingen Stijging in
aspartaat aminotransferase (geeft een bijwerking in de lever aan), Pruritus
(jeukende huid), Verminderde eetlust, Griepachtige ziekte, Pyrexie (koorts),
Diarree, Insomnia (problemen om in slaap te vallen of in slaap te blijven),
Uitslag, Duizeligheid, Gewrichtspijn, Huiduitslag met verkleurde en gezwollen
gebieden, Dyspneu (kortademigheid), Spierpijn, Thrombocytopenie (laag aantal
van een type bloedcellen die helpen om het bloed te doen stollen), Ongemak in
de oren, Spierspasmen, Vaginale infectie, Enterocolitis (schade aan de dunne en
dikke darm), Misselijkheid Braken, Oogirritatie, Orofaryngeale pijn (keelpijn),
Gewichtsverlies, Jicht (zwelling van en pijn in de gewrichten), Pijn,
Hoofdpijn, Papels (klein gezwollen bultje)

Tijdens dieronderzoeken werden de volgende bijwerkingen opgemerkt: daling van
het aantal bloedplaatjes (wat uw risico op bloeding of bloeduitstorting kan
verhogen), daling van het aantal rode bloedcellen (waardoor u zich moe kunt
voelen), daling van het aantal witte bloedcellen (wat uw risico op het krijgen
van een infectie kan verhogen, zoals een infectie van de bovenste luchtwegen en
pneumonie), braken, ademhalingsproblemen), afwijkingen in het weefsel van de
lever. Omdat utomilumab een antilichaam is (een type eiwit), kunnen
bijwerkingen optreden door toediening van een antilichaam en een allergische
reactie veroorzaken. Andere geneesmiddelen, die soortgelijk zijn aan
utomilumab zijn gekoppeld aan leverletsel en een aandoening met de naam
cytokineafgiftesyndroom, wat allerlei symptomen veroorzaakt, zoals plotseling
optreden van koorts, rillingen, hoofdpijn, misselijkheid en of kortademigheid.
Of al dan niet kans bestaat op het optreden van deze bijwerkingen met
utomilumab is niet bekend.

Mogelijke bijwerkingen van PF-04518600 plus PF-05082566:
Sinds de meest recente veiligheidsupdate werden in totaal 10 patiënten
behandeld met PF-04518600 in combinatie met PF-05082566.
Onder de 10 patiënten met gevorderde kanker en die met alleen PF-04518600 in
combinatie met PF-05082566 behandeld werden, werd de volgende bijwerking gemeld
bij minstens 10% van de patiënten en werd door de onderzoeksarts in verband
gebracht met het/de onderzoeksmiddel(en):
* Misselijkheid (20%)
Daarnaast werden de volgende bijwerkingen door de onderzoeker in verband
gebracht met onderzoeksgeneesmiddel(en) en gemeld bij minstens 1 patiënt maar
bij niet meer dan 10% van de patiënten:

Diarree, Verhoogd aantal eosinofielen (cellen die het lichaam beschermen tegen
infectie en ziektekiemen), Opvliegers, Dysfonie (heesheid), Vermoeidheid (zich
moe voelen), Braken