EEN FASE 3-, GERANDOMISEERD, OPEN-LABEL ONDERZOEK IN MEERDERE CENTRA NAAR AVELUMAB (MSB0010718C) AFZONDERLIJK OF IN COMBINATIE MET GEPEGYLEERD LIPOSOMAAL DOXORUBICINE VERSUS GEPEGYLEERD LIPOSOMAAL DOXORUBICINE AFZONDERLIJK BIJ PATIËNTEN MET PLATINARESISTENTE/-REFRACTAIRE EIERSTOKKANKER

Eierstokkanker is de voornaamste doodsoorzaak van gynaecologische kanker en de
vijfde meest vaak voorkomende oorzaak van kankermortaliteit bij vrouwen. De
incidentie van eierstokkanker stijgt met de leeftijd en komt het meest voor in
het achtste levensdecennium. De gemiddelde leeftijd op het moment van diagnose
is 63 jaar en bij 70% van de patiënten is de aandoening gevorderd.3 Hoewel de
verwachtingen voor langdurige overleving zeer hoog kunnen zijn als de kanker
vroeg wordt ontdekt en behandeld, is het nog steeds zo dat bij vrouwen die de
diagnose gevorderde eierstokkanker krijgen de 5-jaarsoverleving minder dan 30%
is.
Men is van oordeel dat patiënten een platinagevoelige aandoening hebben als ze
respons tonen op een eerstelijns platinatherapie en een terugvalvrije periode
doormaken van langer dan 6 maanden na de laatste dosis platinatherapie.
Platinaresistente ziekte wordt gedefinieerd door terugval tussen 0 tot 6
maanden na de laatste platinadosis. Platinarefractaire ziekte wordt
gedefinieerd door een gebrek aan respons op platinagebaseerde chemotherapie of
terugval voor de voltooiing van de platinagebaseerde therapie.49
Er bestaan geen zeer doeltreffende therapieën voor de
platinaresistente/-refractaire doelgroep, hoewel niet-platinagerelateerde
middelen een bescheiden anti-tumorwerkzaamheid hebben getoond bij een deelgroep
van deze patiënten.
Geprogrammeerde celdood-1 (PD-L1, ook B7-H1 of CD274 genaamd) en de receptor
ervan, PD-1, hebben een gekende rol in de onderdrukking van T-celresponsen. De
PD-1-receptor heeft expressie op geactiveerd CD4+ en CD8+ T-cellen. Door
interactie met de liganden ervan, PD L1 en PD L2, geeft PD-1 een reeks sterke
remmende signalen om de T-celwerking te remmen.7,8,9
Avelumab (MSB0010718C), een volledig humaan antilichaam van het isotype
immunoglobine G1 (lgG1), richt zich specifiek op en blokkeert PD-L1, de ligand
voor PD-1-receptor. In preklinische onderzoeken toonde de combinatie van
avelumab met chemotherapieën een verbeterde anti-tumorwerking.1 Preliminaire
gegevens uit het lopende eierstokkankeronderzoek EMR 100070 001, dat wordt
uitgevoerd door Merck KGaA/EMD Serono (EudraCT-nummer 2013 002834 19,
NCT01772004), toonden een objectieve respons (Objective Response Rate, ORR) van
10,7% (8/75) en een stabiele ziekte in een bijkomende 44% (33/75) van de
patiënten met gevorderde eierstokkanker.
Bepaalde chemotherapiemiddelen, zoals doxorubicine, toonden immuunstimulerende
eigenschappen.57 Preklinische evaluatie van borsttumor- en sarcoomrespons op
anthracyclines suggereerde dat immuunmechanismes bijdragen tot de remming van
tumorgroei.55
Bovendien correleerde de expressie van genen zoals CD8*, CD8*, en IFN-* met
respons op anthracycline-chemotherapie bij patiënten met borstkanker.55
Verhoogde blootstelling van tumor-antigenen als een resultaat van tumorceldood
kan de activiteit verhogen van de immune-checkpointblokkade.50 In preklinische
onderzoeken toonde de combinatie van avelumab met chemotherapieën verbeterde
anti-tumorwerking van chemotherapie (gemcitabine, oxaliplatin, 5FU).1
Al deze waarnemingen samen suggereren dat de combinatie van anthracyclines met
avelumab een bijkomend klinisch voordeel kan geven ten opzichte van elk middel
afzonderlijk.56

Primaire doelstelling
* Aantonen dat avelumab afzonderlijk of in combinatie met gepegyleerd
liposomaal doxorubicine (PLD) superieur is aan PLD afzonderlijk bij verlengde
totale overleving (Overall Survival, OS) bij patiënten met
platinaresistente/-refractaire eierstokkanker.
* To demonstrate that avelumab given alone or in combination with PLD is
superior to PLD alone in prolonging PFS in patients with
platinumresistant/ platinum-refractory ovarian cancer.

Secundaire doelstellingen
* Evalueren van de anti-tumorwerking van avelumab afzonderlijk of in combinatie
met PLD ten opzichte van PLD afzonderlijk bij patiënten met eierstokkanker.
* Evalueren van het volledige veiligheidsprofiel van avelumab afzonderlijk of
in combinatie met PLD ten opzichte van PLD afzonderlijk bij patiënten met
eierstokkanker.
* Karakteriseren van de farmacokinetiek (FK) van doxorubicine (PLD-monsters) en
avelumab indien samen toegediend, en beoordelen van de invloed van avelumab op
de FK van doxorubicine (PLD-monsters) en de invloed van PLD op FK van
avelumab.
* Beoordelen van de immunogeniciteit van avelumab.
* Evalueren van kandidaat voorspellende biomarkers voor gevoeligheid of
resistentie voor avelumab afzonderlijk of PLD in combinatie met avelumab in
tumorweefsel van de voorbehandeling, dat kan helpen bij de identificatie van
patiëntsubdoelgroepen die heel waarschijnlijk baat zullen hebben bij de
behandeling.
* Vergelijken van de invloed van avelumab afzonderlijk of in combinatie met PLD
ten opzichte van PLD afzonderlijk op door de patiënt gemelde resultaten
(patient-reported outcomes, PRO) bij patiënten met eierstokkanker.

Dit is een fase 3-, gerandomiseerd, open-label onderzoek in meerdere centra en
parallel met 3 subgroepen, waarin ongeveer 550 patiënten zullen worden
gerandomiseerd in een 1:1:1 ratio om avelumab afzonderlijk, avelumab in
combinatie met PLD of PLD afzonderlijk te ontvangen als volgt:
* Subgroep A: avelumab afzonderlijk;
* Subgroep B: avelumab plus PLD;
* Subgroep C: PLD afzonderlijk.
* Patiënten zullen worden gestratificeerd volgens de platinarefractaire of
platinaresistente status, het aantal vroegere doseringsschema's (*1 vs. 2 of 3)
en volumineuze aandoening (gedefinieerd als aanwezigheid van een tumor *5 cm)
vs. geen van deze.

> Subgroep A: avelumab afzonderlijk; > Subgroep B: avelumab plus PLD; > Subgroep C: PLD afzonderlijk.

Informatie vermeld in de informatie voor proefpersonen (informed consent form):

Risico*s in verband met Avelumab
Er zijn drie typen risico*s in verband met avelumab: algemene tekenen en
symptomen, reacties die optreden tijdens of na de infusie en bijwerkingen die
te maken hebben met het immuunsysteem.
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij 1738 patiënten behandeld met
avelumab, volgens de resultaten van twee oncologie-onderzoeken bij patiënten
met verschillende vaste tumoren.

Waargenomen bij tenminste 10% van de patiënten:
* Algemene tekenen of symptomen: vermoeidheid; misselijkheid; zachte of
waterige ontlasting (diarree); obstipatie; verminderde eetlust;
gewichtsvermindering; braken; laag aantal rode bloedcellen
(bloedarmoede); buikpijn; hoesten; koorts; kortademigheid; zwelling van voeten
en benen; rugpijn; gewrichtspijn.
* Reacties die optreden tijdens of na de infusie: kunnen zijn rillingen of
schudden, koorts, opvliegers, rugpijn, buikpijn, kortademigheid of piepende
ademhaling, daling van de bloeddruk, netelroos. Deze infusiereacties zijn
meestal licht of matig en verdwijnen in het algemeen bij vertraging van of
stoppen met de infusie en toediening van geneesmiddelen zoals
anti-allergiemiddelen en pijnstillers. In sommige gevallen kunnen deze reacties
ernstig of levensbedreigend zijn (bij minder dan 1% van de patiënten) en kan
intensieve medische zorg vereist zijn.

Bijwerkingen die te maken hebben met het immuunsysteem
Bijwerkingen aan het immuun systeem zijn het gevolg van verhoogde activiteit
van het immuunsysteem. De meeste van deze bijwerkingen zijn omkeerbaar, wat
betekent dat ze stoppen zodra de behandeling met avelumab is gestaakt. In
sommige gevallen kunnen deze reacties echter ernstig zijn (ongeveer 2% van de
patiënten) en kunnen in zeldzame gevallen tot de dood leiden. De meer ernstige
reacties vereisen behandeling met geneesmiddelen die de immuunsysteemfunctie
verminderen, ook wel immunosuppressieve geneesmiddelen genoemd (zoals
corticosteroïden of krachtige geneesmiddelen). In 10% of meer patiënten werden
geen immuun bijwerkingen waargenomen.

Bijwerkingen die te maken hebben met het immuunsysteem waargenomen bij 5% tot
minder dan 10% van de patiënten
* Abnormale functie van de schildklier (kan te snel of te traag werken of
ontsteking van de schildklier):
kan inhouden snelle hartslag; meer transpireren; extreme vermoeidheid;
gewichtstoename of gewichtsverlies; haaruitval; veranderingen in stemming of
gedrag, zoals geïrriteerdheid of vergeetachtigheid; het koud hebben;
obstipatie; zwaardere stem.
* Ontsteking van de huid (uitslag): kan inhouden huiduitslag, jeukende huid,
roodheid van de huid, blaren op de huid of huidschilfers.
Bijwerkingen die te maken hebben met het immuunsysteem werden waargenomen bij
1% tot minder dan 5% van de patiënten
* Ontsteking van de dikke darm (colitis); kan inhouden diarree (zachte
ontlasting) of vaker ontlasting dan gebruikelijk; bloed in de ontlasting of
donkere, teerachtige, kleverige ontlasting; ernstige pijn of gevoeligheid in de
maagstreek (buik).
* Ontsteking van de longen (pneumonitis): kan omvatten nieuw optredende of
hevigere hoest, kortademigheid, pijn op de borst.

Zeldzame risico*s bij het gebruik van Avelumab
Bijwerkingen die te maken hebben met het immuunsysteem (waargenomen bij minder
dan 1% van de patienten):
* Ontsteking van de lever (hepatitis): kan omvatten geel worden van de huid of
het oogwit; ernstige misselijkheid of braken; pijn aan de rechterzijde van de
maagstreek (buik); sufheid; donkere urine
(theekleurig); sneller bloeden of een bloeduitstorting krijgen dan normaal;
minder hongerig voelen dan gebruikelijk.
* Ontsteking van de nieren (nefritis): kan omvatten minder plassen dan
gebruikelijk; bloed in de urine; zwelling van de enkels; verlies van eetlust.
* Verminderde functie van de bijnieren (klieren bovenop de nieren), wat het
gevolg kan zijn van verminderde functie van de hypofyse (een klier in het
hoofd): kan omvatten zeer lage bloeddruk; extreme vermoeidheid.
* Verhoogd bloedsuiker (diabetes): kan omvatten vaker plassen dan gewoonlijk;
zich hongeriger of dorstiger voelen dan gewoonlijk, misselijkheid of braken,
pijn in de maagstreek (buik).
* Ontsteking van de ogen (uveïtis): kan veranderingen in het zicht omvatten.
* Ontsteking van de spieren (myositis): kan omvatten ernstige of aanhoudende
spier- of gewrichtspijn; ernstige spierzwakte.
* Ontsteking van het hart (myocarditis): kan omvatten pijn of een beklemmend
gevoel op de borst; vermoeidheid; veranderingen in de hartslag zoals een snelle
hartslag of het gevoel dat het hart een slag overslaat of een bonzend gevoel;
zwelling van voeten en benen; ademhalingsproblemen.
* Ontsteking van de zenuwen (Guillain-Barré syndroom): kan omvatten tintelende
gewaarwordingen in armen en benen; zwakte in de benen die zich uitbreidt naar
het bovenlichaam en kan leiden tot tijdelijke verlamming.

Vaccinatierisico's
Levende vaccins (vaccins met een levend organisme zoals een levend virus) mogen
niet worden gegeven binnen 30 dagen voor het begin van het onderzoek en tijdens
het onderzoek.

Risico*s bij het gebruik van PLD
Zeer vaak voorkomend (10% of meer van de proefpersonen)
Leukopenie (laag aantal witte bloedcellen), Misselijkheid, Anemie, Stomatitis
(ontsteking van de mond en lippen, bijvoorbeeld aften), Neutropenie (laag
aantal neutrofielen, een soort witte bloedcel), Braken, Trombocytopenie (laag
aantal bloedplaatjes), Alopecia (haaruitval), Anorexie, Huiduitslag
Constipatie, Asthenie (zwakte), Diarree, Hand-voetsyndroom (roodheid, zwelling
en pijn op de handpalmen en/of voetzolen)

Vaak voorkomend (waargenomen bij meer dan 1% maar minder dan 10% van de
proefpersonen) Faryngitis (keelontsteking), droge mond, infectie, winderigheid
(gas), orale candidiasis (schimmelinfectie van de mond en/of keel), gingivitis
(tandvleesontsteking), herpes zoster, smaakverandering, urineweginfectie,
vesiculobulleuze uitslag (blaren), pruritus (jeuken van de huid), allergische
reactie, exfoliatieve dermatitis, (inflammatoire huidaandoening), dehydratatie
(uitdroging), huidaandoening, cachexie (spieratrofie), maculopapulaire uitslag,
paresthesie (gevoelloosheid of tintelen van de huid), zweten, hoofdpijn, acne,
duizeligheid, huidzweer, neuropathie (schade aan de zenuwen wat zwakte,
gevoelloosheid en pijn veroorzaakt), droge huid, hypertonie (verminderd
vermogen van de spieren om uit te rekken), huidverkleuring, conjunctivitis
(blindvliesontsteking), rugpijn, cardiovasculaire stoornis, myalgie
(spierpijn), vasodilatatie (verwijding van de bloedvaten), dysurie (pijnlijk of
moeilijk plassen), dyspneu, vaginitis (ontsteking van de vagina), meer hoesten,
koorts, somnolentie (slaperigheid), pijn, buikpijn, rillingen, dyspepsie
(verstoorde vertering), borstpijn, mondverzwering, malaise (niet lekker
voelen), oesofagitis (ontsteking van de slokdarm), perifeer oedeem (ophoping
van vocht die zwelling veroorzaakt), misselijkheid en braken, gewichtsverlies,
gastritis (ontsteking van de maag), dysfagie (moeilijk slikken)

Bijzondere waarschuwingen voor PLD:
Cardiomyopathie: hartschade, inclusief het acuut falen van de linker hartkamer,
is een ernstig maar niet vaak voorkomend risico dat is gerelateerd aan hoeveel
PLD u tot nog toe hebt genomen. Daarom wordt uw hartfunctie nauwgezet
gecontroleerd tijdens het onderzoek.

Infusie-gerelateerde onderzoeken: milde tot ernstige reacties na een infusie
zijn voorgevallen bij 1 op 11 patiënten die PLD kregen. Deze zijn onder andere:
opvliegingen, kortademigheid of ademproblemen, zwellen van gezicht, hoofdpijn,
rillingen, pijn op de borst, rugpijn, beklemd gevoel op de borst en keel,
koorts, snelle hartslag, huiduitslag, cyanosis (blauwe of paarse verkleuring
van de huid), syncope (flauwvallen), bronchospasme, astma, apneu en lage
bloeddruk. De meeste hiervan kwamen voor tijdens de eerste infusie. U kunt
hiertegen een antihistamine (H1-blokker) en paracetamol of een gelijkaardig
geneesmiddel krijgen vóór elke PLD-infusie.

ANDERE RISICO'S
Omdat avelumab experimenteel is wanneer het afzonderlijk of in combinatie met
PLD wordt genomen, bestaan er misschien andere risico's die niet bekend zijn.
Alle geneesmiddelen hebben een potentieel risico op een allergische reactie die
levensbedreigend kan worden als deze niet meteen wordt behandeld. U dient
onmiddellijk medisch hulp te halen en de onderzoeksarts te contacteren als u
denkt dat u een van de volgende symptomen van een ernstige allergische reactie
hebt: ademhalingsproblemen of het zwellen van het gezicht, mond, lippen,
tandvlees, tong of nek. Andere allergische reacties kunnen bestaan uit uitslag,
netelroos of blaren.