Detecteren van tumorweefsel tijdens de operatie bij patiënten met een wekedelen sarcoom met een VEGF gerichte optische fluorescerende tracer

Er is behoefte aan een techniek om de snijvlakken tijdens operaties van weke
delen sarcomen beter te visualiseren. Optische moleculaire beeldvorming van
biomarkers geassocieerd met sarcomen zouden in deze behoefte kunnen voorzien.
De biomarker 'Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF-A)' heeft een verhoogde
expressie in weke delen sarcomen vergeleken met normaal weefsel en een bewezen
optie voor moleculaire beeldvorming. Wij veronderstellen dat bevacizumab-800CW
ophoopt bij tumoren met verhoogde VEGF expressie, waardoor het mogelijk wordt
om sarcomen te visualiseren met een NIR intraoperatief camerasysteem. Met deze
pilot interventie studie willen we bepalen wat de optimale dosering is van
bevacizumab-800CW (10, 25 of 50mg) om weke delen tumorweefsel te detecteren
tijdens de operatie.

Deel 1
1. Vaststellen of de accumulatie van de fluorescente tracer
bevacizumab-800CW gedetecteerd kan worden om weefsel van weke dele tumoren te
identificeren tijdens de operatie.
2. Vaststellen welke twee doses van bevacizumab-800CW het tumor weefsel het
best visualiseren tijdens de operatie.
3. Informatie verkrijgen over de veiligheidsaspecten van de tracer,
bijwerkingen, adverse events (AE), serious adverse events (SAE) en suspected
unexpected serious adverse events (SUSAR).

Deel 2
Vaststellen welke van de twee doses van bevacizumab-800CW gevonden in deel 1
het meest optimaal is voor het ontwikkelen van een fase twee trial.

Dit is een zogenaamde 'interventional exploratory dose escalation trial'. Met
deze studie bestuderen we het fluorescente signaal na toediening van
bevacizumab-800CW bij patiënten die geopereerd worden voor een weke delen
sarcoom. Het hoofddoel van deze studie is om vast te stellen of accumulatie van
de tracer succesvol gemeten kan worden tijdens de operatie bij weke delen
tumoren. Het secundaire doel is om vast te stellen wat de optimale dosering is
om dit te bewerkstelligen. De studie bestaat uit twee onderdelen. In deel 1
krijgen kleine cohorten van elk drie patiënten een toenemende hoeveelheid
tracer toegediend: 10mg, 25mg en 50mg respectievelijk. Na elk voltooid cohort
wordt de effectiviteit en veiligheid van de tracer beoordeeld. Tijdens deel 1
wordt beoordeeld welke twee doseringen het meest geschikt zijn. Tijdens deel
twee worden deze groepen uitgebreid naar 10 patiënten per groep. Hierdoor zijn
beide groepen groot genoeg om definitief te besluiten welke dosering van de
tracer het meest geschikt is voor de ontwikkeling van een fase 2 trial.

Tijdens deel 1 ontvangt een maximum van 9 patiënten een injectie van bevacizumab-800CW drie dagen voor de operatie. Er zijn drie momenten vastgesteld tijdens de operatie waarop het camerasysteem wordt ingezet om het fluorescente signaal te meten. Met behulp van de fluorescente signalen worden de twee meest optimale doseringen vastgesteld. Tijdens deel 2 worden deze twee doseringsgroepen uitgebreid naar 10 patiënten per cohort om te onderzoeken wat de optimale dosering is voor een fase 2 studie.

Tijdsinvestering voor proefpersonen
Patienten die worden geopereerd vanwege een weke dele sarcoom met curatieve
intentie in het UMCG worden gevraagd deel te nemen aan deze studie. Zodra het
informed consent verkregen is, zal er een moment ingepland worden om de tracer
toe te dienen. Het valt te verwachten dat de chirurgische procedure 15 minuten
langer duren dan standaard met het toevoegen van de imaging momenten tijdens de
operatie.

Risk for study participants
De risico's voor de deelnemers zijn gerelateerd aan, de al aanwezige,
operatierisico's en aan de het toedienen van de tracer zelf. Er zal geen
gebruik worden gemaakt van een data safety monitoring board (DSMB) aangezien al
meer dan 110 patiënten zonder '(serious) adverse events' bevacizumab-800CW
hebben ontvangen.

Voor patienten die een combinatietherapie met Bevacizumab gebruiken voor de
behandeling van kanker is het bekend dat binnen zes weken na het stoppen van
deze therapie chirurgie veilig is. Op dit moment werking van het medicijn
voldoende afgenomen dat men kan veronderstellen dat er niet meer een verhoogd
risico op bloedingen is. De onderzoeksgroep van Starlinger vond dat ook na het
stopzetten na 6 weken Bevacizumab nog steeds actief is, echter er werd geen
toegenomen morbiditeit gezien. De dosering van Bevacizumab-800CW ligt vele
malen lager dan de therapeutische dosering and zal daardoor geen extra risico
geven, zoals gezien bij de inmiddels meer dan 110 patiënten die
bevacizumab-800CW hebben ontvangen.

Voordelen voor proefpersonen

Het toevoegen van de tracer en het camerasysteem aan de operatie voor weke
delen tumoren heeft geen directe voordelen voor de proefpersonen. Interferentie
met de klinische zorg wordt niet verwacht doordat de chirurgen niet anders
zullen opereren dan normaal gesproken het geval is. Als er fluorescente
signalen worden gezien buiten het deel wat verwijderd wordt, is het toegestaan
om maximaal 3 biopten te nemen per fluorescerend gebied om ex vivo te laten
bevestigen dat het wel of niet om tumorweefsel gaat.