De primaire doelstellingen van het gedeelte Phase Ib van het onderzoek zijn als volgt:* Om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van de combinatie van polatuzumab vedotin met bendamustine en rituximab (BR) of bendamustine en obinutuzumab (…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin B-cel lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaat:
De respons evaluatie zal worden bepaald op basis van Modified Lugano Response
Criteria voor maligne lymfoom (Lugano Classificatie; Cheson et al 2014;. Zie
bijlage 4 van het protocol):
* CR bij de primaire respons evaluatie (6-8 weken na de cyclus 6 Dag 1 of
laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel) op basis van PET/CT, zoals vastgesteld
door de onderzoeker en de IRC.
* OR (CR of PR) bij de primaire respons evaluatie, op basis van PET/CT, zoals
bepaald door de onderzoeker en de IRC.
* CR bij de primaire respons evaluatie, op basis van CT alleen, zoals bepaald
door de onderzoeker en IRC.
* OR (CR of PR) bij de primaire respons evaluatie, op basis van CT alleen,
zoals bepaald door de onderzoeker en de IRC.
* BOR (CR of PR) gedurende de studie, op basis van PET/CT of CT alleen, zoals
bepaald door de onderzoeker.
* NF cohort alleen: OS en EFS gebaseerd op PET/CT of CT alleen, zoals bepaald
door de onderzoeker
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire uitkomstmaten:
PK uitkomstmaten:
* Serum en plasma concentraties van polatuzumab vedotin, bendamustine en
rituximab versus tijd.
* PK-parameters gebaseerd op de concentratie-tijd data voor polatuzumab
vedotin, bendamustine en rituximab wanneer deze geneesmiddelen in combinatie
worden gegeven.
Patiënt gerapporteerde uitkomstmaten:
* PROs van de ernst van de symptomen en de interferentie van de symptomen van
de perifere neuropathie, zoals gemeten door de Tinas (Thomas et al 2012;. Zie
bijlage 8 van het protocol)
Verkennende biomarker uitkomstmaten:
* Biomarkers die gerelateerd zijn aan de tumor biologie en de
werkingsmechanismen van polatuzumab vedotin en rituximab. Deze omvatten maar
zijn niet beperkt tot de beoordeling van CD79b expressieniveaus, apoptotische
regulatoren (bijvoorbeeld Bcl-2), markers van immuun infiltratie en
immuunregulatie (bijvoorbeeld CD3, CD8, PD-L1), en identificatie van andere
potentiële prognostische factoren.
* Biomarkers worden retrospectief beoordeeld met een tissue block (voorkeur) of
15 seriële vers gesneden, niet gekleurde objectglaasjes plus punch biopsie van
het weefsel blok vanaf het moment van de initiële diagnose en, indien mogelijk,
bij de ziekteprogressie.
* Voor de kwantitatieve beoordeling van MRD niveaus van het lymfoom kloon in de
circulatie, zal bloed worden verzameld bij baseline, tussen Cycle 3 Dag 15 en
Cyclus 4 Dag 1, en aan het eind van de behandeling die overeenkomt met de tumor
beoordeling.
Achtergrond van het onderzoek
Non-Hodgkin-lymfoom (NHL) is de meest voorkomende hematologische maligniteit
bij volwassenen.
NHL kunnen worden onderverdeeld in indolente en agressieve lymfomen.
Folliculair lymfoom (FL) is het meest voorkomende subtype van indolente NHL in
het westelijk halfrond. Diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL) is de meest
voorkomende agressieve NHL. B-cel NHL, waaronder FL en DLBCL, brengen het
CD20-antigeen tot expressie en anti-CD20 behandeling (rituximab) heeft
aangetoond dat het een verbeterde anti-tumoractiviteit laat zien in combinatie
met andere middelen gericht op de ziekte en leidt tot verhoogde respons, PFS en
OS, waardoor rituximab als standaard onderdeel in de aanvangstherapie is
geaccepteerd. Er is vooruitgang geboekt in de behandeling van FL en DLBCL;
echter een aanzienlijk aantal patiënten kan niet genezen van de ziekte. Er is
behoefte aan verdere ontwikkeling van een veilige en effectieve therapie voor
patiënten bij wie de ziekte terugvalt of voor degenen die tijdens of na
eerstelijnstherapie een refractaire ziekte ontwikkelen.
Bendamustine met en zonder rituximab heeft aangetoond werkzaam te zijn bij
patiënten met R / R iNHL. BR wordt aanbevolen als tweede lijn therapie voor
patiënten met FL die ofwel een alternatieve behandeling kregen in de eerste
lijn of die eerder bendamustine-gebaseerde therapie ontvingen en een DOR hadden
van * 1 jaar.
Vaak gebruikte regimes die gebruikt worden om patiënten die voor transplantatie
in aanmerking komen te behandelen met R / R DLBCL, worden
ook gebruikt om patienten die niet voor transplantatie in aanmerking te komen
te behandelen. Polatuzumab vedotin is een een ADC welke is ontworpen voor de
gerichte toediening van MMAE, een krachtige microtubule inhiitor van lymfoom
cellen die CD79b tot expressie brengen.
Tot op heden suggereren Fase I data dat polatuzumab vedotin in combinatie met
rituximab een activiteit vertonen in R / R FL en DLBCL met een algemeen
aanvaardbaar veiligheid- en verdraagbaarheid profiel. Niet-klinische gegevens
van muizen xenotransplantaatmodellen ondersteunen de combinatie van
bendamustine, rituximab en polatuzumab vedotin en demonstreren sterk verbeterde
anti-lymfoom activiteit van de combinatie dan BR alleen. Obinutuzumab ([G] ook
wel bekend als RO5072759, GA101 en GazyvaTM), een nieuw type II en
glycoengineered anti-CD20 antilichaam, heeft aangetoonde superioriteit boven
rituximab in een fase III-studie in de eerste lijn CLL.
De combinatie van obinutuzumab met bendamustine wordt geëvalueerd in een aantal
lopende studies. Klinische studies met BR en BG hebbende werkzaamheid
aangetoond, maar zijn geassocieerd met neutropenie.
De doelstellingen van deze Fase Ib / II studie zijn het onderzoeken van de
veiligheid, tolerantie en potentiële biologische en klinische activiteit van
toenemende doses van polatuzumab vedotin in combinatie met een standaard
behandeling met een anti-CD20-antilichaam plus chemotherapie (rituximab plus
bendamustine [BR] of obinutuzumab plus bendamustine [BG]) bij patiënten met R /
R FL of DLBCL.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstellingen van het gedeelte Phase Ib van het onderzoek zijn als
volgt:
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van de combinatie van
polatuzumab vedotin met bendamustine en rituximab (BR) of bendamustine en
obinutuzumab (BG) bij toediening aan patiënten met R/R FL of DLBCL
* De aanbevolen fase II-dosis (RP2D) voor polatuzumab-vedotine gegeven in
combinatie met BR of met BG bij patiënten met R / R FL of DLBCL te identificeren
Het primaire doel van het fase II-gedeelte van het onderzoek is als volgt:
* Om de werkzaamheid te beoordelen van de combinatie van polatuzumab vedotine
plus BR in vergelijking met BR alleen bij patiënten met R/R FL of DLBCL zoals
gemeten met positron emissie tomografie (PET) -gedefinieerde CR-snelheid met
behulp van Modified Lugano Response criteria ((PET-computertomografie) [CT]
-criteria) op het moment van de primaire responsbeoordeling (6-8 weken na
cyclus 6, dag 1 of de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) en zoals
gedefinieerd door de Independent Review Committee (IRC)
Secundaire doelstellingen:
Veiligheidsdoelstellingen:
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van de combinatie van
polatuzumab vedotine met BR of BG bij toediening aan patiënten met R/R FL of
DLBCL tijdens het fase II-gedeelte van het onderzoek
* Om de immunogeniciteit van polatuzumab vedotin en obinutuzumab te bepalen,
zoals gemeten door de vorming van anti-drug antilichamen (ADA's)
* Om de mogelijke relaties van dergelijke ADA's (anti-polatuzumab vedotin en
anti-obinutuzumab) formatie met andere uitkomstmaten (bijv. PK, werkzaamheid,
veiligheid) te beoordelen
Farmacokinetische doelstellingen:
* Karakterisering van de farmacokinetiek van polatuzumab-vedotine in combinatie
met BR of BG bij patiënten met R/R FL of DLBCL
* Om potentiële farmacokinetische interacties tussen polatuzumab vedotin en BR
of BG te beoordelen
* Om de PK blootstellingsrespons (bijv. werkzaamheid, veiligheid)-relatie te
evalueren
Secundaire werkzaamheidsdoelstellingen:
Om de werkzaamheid van de combinatie van polatuzumab vedotine en BR te
evalueren in vergelijking met alleen BR volgens de Modified Response Criteria
van Lugano 2014, gemeten als:
* Volledige respons (CR) op het moment van primaire responsbeoordeling op basis
van PET-CT, zoals vastgesteld door de onderzoeker
* Objectieve respons (OR; CR of gedeeltelijke respons [PR]) op het moment van
primaire responsbeoordeling, op basis van PET-CT, zoals bepaald door de
onderzoeker en IRC
* CR op het moment van primaire responsbeoordeling op basis van alleen CT,
zoals vastgesteld door de onderzoeker en IRC
* OR op het moment van primaire responsbeoordeling op basis van alleen CT,
zoals vastgesteld door de onderzoeker en IRC
* Beste objectieve respons (BOR; CR of PR) tijdens onderzoek alleen door PET-CT
of CT, zoals vastgesteld door de onderzoeker
* DLBCL-cohorten alleen: BOR, DOR en PFS op basis van PET-CT of CT, bepaald
door IRC
Om de werkzaamheid van de combinatie van polatuzumab vedotine plus BG te
evalueren volgens de Modified Response Criteria van Lugano 2014, gemeten als:
* CR ten tijde van de primaire responsbeoordeling op basis van PET-CT, zoals
vastgesteld door de onderzoeker en IRC
* OR (CR of PR) op het moment van primaire responsbeoordeling, op basis van
PET-CT, zoals vastgesteld door de onderzoeker en IRC
* CR op het moment van primaire responsbeoordeling op basis van alleen CT,
zoals vastgesteld door de onderzoeker en IRC
* OR op het moment van primaire responsbeoordeling op basis van alleen CT,
zoals vastgesteld door de onderzoeker en IRC
* BOR (BOR, CR of PR) tijdens onderzoek, hetzij door PET-CT of CT, alleen zoals
vastgesteld door de onderzoeker
* DLBCL-cohorten alleen: BOR, DOR en PFS tijdens onderzoek door PET-CT of
alleen CT, zoals bepaald door IRC
* Patiënt-gerapporteerde resultaten (PRO) doelstelling:
Het evalueren van de ernst van de perifere neuropathie symptomen en de
interferentie op het dagelijks functioneren en om een beter inzicht te krijgen
in de effecten van de behandeling op verdraagbaarheid en omkeerbaarheid, zoals
gemeten door de therapie-geïnduceerde neuropathie Assessment Scale (Tinas).
* De experimentele doelen van deze studie zijn als volgt:
Om een voorlopige beoordeling te doen van biomarkers die in verband staan met
de drug targets en het werkingsmechanisme van polatuzumab vedotin en / of
rituximab, en / of van biomarkers die gerelateerd zijn aan de ziekte-biologie
en / of evaluaties die informatie geven over de verbetering van de
diagnostische instrumenten, en die de ziekte respons of resistentie tegen de
behandeling met polatuzumab vedotin in combinatie met BR of BG in R/R FL of
DLBCL zouden kunnen voorspellen.
De verkennende werkzaamheids doelstellingen van dit onderzoek zijn: het
evalueren van de langere termijn resultaten voor patiënten die werden behandeld
met behulp van de Lugano 2014 respons criteria.
Onderzoeksopzet
Dit ontwerp is een Fase Ib / II, multicenter, open-label studie van polatuzumab
vedotin door intraveneuze infusie toegediend in combinatie met standaard doses
bendamustine (B) en rituximab (R) of obinituzumab (G) bij patiënten met
terugkerende of refractaire FL of DLBCL.
Nederland zal alleen deelnemen aan het Fase II-deel: randomisatie en
expansiefase.
De studiebehandeling wordt gegeven in cycli van 28 dagen voor patiënten met FL
en cycli van 21 dagen voor patiënten met DLBCL. De eerste dag van de
behandeling zal studiedag 1 zijn. Patiënten worden behandeld in totaal zes
cycli.
Alle patiënten worden geëvalueerd op veiligheid en werkzaamheid volgens het
schema van studiehandelingen (bijlage 1).
Alle patiënten zullen door de onderzoeker worden beoordeeld op de reactie van
de behandeling door middel van het gebruik van de standaard criteria volgens de
Modified Lugano Response Criteria (Cheson et al 2014; zie bijlage 4 in het
protocol).
Beoordeling vindt plaats bij de screening en op de volgende tijdstippen:
Interim response beoordeling (tussen Cycle 3 dag 15 en Cyclus 4 dag 1),
Primaire respons evaluatie: 6-8 weken na voltooiing van de studie behandeling
(dat wil zeggen, Dag 1 van de cyclus 6 of na de laatste dosis van de studie
medicijnen).
Voor meer informatie, met inbegrip van een figuurlijke weergave van de
onderzoeksopzet, wordt verwezen naar pagina's 67-69 van het protocol.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De behandeling bestaat uit 6 cycli met een of een combinatie van meerdere medicamenten: De cyclus in de FL populatie is 28 dagen. De cyclus in de DLBCL populatie is 21 dagen. De volgende IMP behandelingen worden gebruikt: Polatuzumab Vedotin (PV): 1,8 mg/kg IV infusie Rituximab (MabThera®/Rituxan®) (R): 375 mg/m2 IV infusie Bendamustine (Levact®) (B): 90 mg/m2 IV infusie In een van de volgende combinaties: Bendamustine + Rituxumab Schema Cyclus 1 dag 1: Rituxumab, dag 2+3: Bendamustine Cyclus 2 t/m 6 dag 1: Rituxumab + Bendamustine, dag 2: Bendamustine OF Polatuzumab Vedotin + Bendamustine + Rituxumab Schema cyclus 1 dag 1: Rituxumab, dag 2: Polatuzumab Vedotin + Bendamustine, dag 3: Bendamustine Schema cyclus 2 t/m 6 dag 1: Rituxumab + Polatuzumab Vedotin + Bendamustine, dag 2: Bendamustine
Inschatting van belasting en risico
Deze informatie wordt vermeld in de secties E4, E6 en E9.
De patient kan bijwerkingen van de geneesmiddelen of methoden die in deze
studie krijgen. Bijwerkingen kunnen variëren van mild tot scheiden en kan
variëren van persoon tot persoon. In sommige gevallen kunnen de bijwerkingen
ernstig zijn, lang aanhoudende of nooit verdwijnen. Er is ook een erg klein
risico op overlijden.
Hieronder wordt de vooraamste bijwerkingen van Polatuzumab beschreven.
Bijwerkingen geassocieerd met Polatuzumab Vedotin:
-Er bestaat een risico dat het gebruik van Polatuzumab Vedotin resulteert in
een onvermogen om de volledige doses en cycli van Rituximab + Bendamustine te
krijgen.
-Neutropenie
-Periphere sensorische en / of motorische neuropathie
Mogelijke bijwerkingen van Polatuzumab:
-Het heeft mogelijk bijwerkingen op de voortplanting en de vruchtbaarheid.
-Het is het mogelijk dat het effect heeft op de controle van de
bloedsuikerspiegel.
-Kleine mogelijkheid dat het immuunsysteem speciale antilichamen produceert die
zullen binden aan de onderzochte geneesmiddelen. Dit kan de reactie van het
lichaam op soortgelijke geneesmiddelen beïnvloeden.
-Er kunnen infusiegerelateerde reacties optreden zoals: koorts, koude
rillingen, huiduitslag, misselijkheid, braken, hoofdpijn, koude-achtige
symptomen, moeite met ademhalen, kortademigheid.
-Een allergische reactie kan optreden.
-Het kan invloed hebben op de lever: abnormale leverfunctie testen of
veranderingen op de scans. Het is onduidelijk of dit tijdelijk is of permanent.
-Mogelijkheid bestaat van tumorlysissyndroom.
-Andere gerapporteerde bijwerkingen in studies, maar die niet bekend zijn te
worden veroorzaakt door Polatuzumab: vermoeidheid, misselijkheid, braken,
diarree, verlies van eetlust, gewichtsverlies, bloedarmoede, koorts,
huiduitslag, verkoudheid, duizeligheid, bovenste luchtweginfectie,
kortademigheid, haaruitval, gewrichtspijn, rugpijn, zwakte, buikpijn,
veranderde leverfunctie, hogere bloedspiegels, constipatie, milde visuele
symptomen.
De bijwerkingen van de behandelingen van alle gebruikte geneesmiddelen in dit
onderzoek worden in het protocol beschreven. Evenals de risico's van alle
onderzoeksprocedures.
Publiek
Beneluxlaan 2A
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2A
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
-Leeftijd * 18 jaar
-Histologisch bevestigd FL (graad 1, 2 of 3a) of DLBCL
- Moeten ten minste een eerdere therapie gehad hebben voor FL of DLBCL.
Patienten moeten of zijn teruggevallen of moeten refractair zijn voor de
eerdere behandeling zoals gedefinieerd in het protocol.
- Als patient eerder bendamustine heeft gekregen, dan moet de respons duur > 1
jaar zijn (voor patienten bij wie de ziekte is teruggekomen na een eerdere
behandeling)
- Ten minste een bi-dimensionaal meetbare lesie op een beeldvormende scan,
gedefinieerd als > 1.5 in de langste afmeting.
- Bevestigde beschikbaarheid van opgeslagen of vers verzameld tumorweefsel
voorafgaand aan de studie deelname
- Levensverwachting van tenminste 24 weken
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatie Status van 0, 1, or 2
- Adequate hematologische functie tenzij onvoldoende functie is te wijten aan
onderliggende ziekte
-Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (* 12 maanden non-therapie
geïnduceerde amenorrhea en leeftijd> 45 jaar) of chirurgisch steriel zijn:
overeenkomen abstinent te blijven of om een enkele zeer effectieve of
gecombineerde anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een
mislukkings percentage van <1% per jaar tijdens de behandeling en gedurende *
12 maanden na de laatste dosis rituxumab of * 18 maanden na de laatste dosis
obinutuzumab, en er mee instemmen om geen eicellen te doneren.
- Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, een negatieve serum zwangerschapstest
resultaat binnen 7 dagen voor aanvang van de dosering.
- Voor mannen, een akkoord om abstinent te blijven of om een condoom plus een
extra anticonceptiemethode te gebbruiken die samen resulteren in een
mislukkings percentage van < 1% per jaar tijdens de behandeling en gedurende
ten minste 6 maanden na de laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel en
overeenkomt zich te onthouden van het doneren van sperma tijdens dezelfde
periode
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
-Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op
gehumaniseerde of muizen MAbs (of recombinant antilichaam-gerelateerde fusie
eiwitten) of bekende gevoeligheid of allergie tegen muizen producten
-Contra indicatie voor bendamustine, rituxumab, of obinutuzumab
- Voorgeschiedenis van gevoeligheid voor mannitol (mannitol is een hulpstof in
bendamustine)
- Eerder gebruik van elke MAb, immunoconjugaat, of ADC binnen 5
halfwaardetijden of 4 weken, afhankelijk van wat langer is, voor Cyclus 1 Dag 1
- Behandeling met radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie,
immunosuppressieve therapie, of elk ander experimenteel middel met het oog op
het behandelen van kanker binnen 2 weken voor Cyclus 1 Dag 1
- Voortdurend coricosteroid gebruik van > 30 mg/dag prednison of equivalent
hiervan, voor andere doeleinden dan voor lymfoom symptoomcontrole doeleinden
- Behandeling met chimerische antigen receptor T-cel therapie binnen 100 dagen
voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
- Afronding van autologe stamceltransplantatie binnen 100 dagen voorafgaand aan
Cyclus 1 Dag 1
- Voorafgaand allogene stamceltransplantatie
- In aanmerking komen voor autologe SCT
- Graad 3b Folliculair Lymfoom
- Geschiedenis van transformatie van de indolente ziekte naar DLBCL
- Primair of secundair CNS Lymfoom
- Huidige Graad > 1 perifere neuropathie
- Geschiedenis van een andere maligniteit die van invloed kan zijn op de
naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten
- Bewijs van significante, ongecontroleerde bijkomende ziekten die van invloed
kunnen zijn op de naleving van het protocol of de interpretatie van de
resultaten, met inbegrip van belangrijke cardiovasculaire ziekten of
significante longziekten
-Bekende actieve bacteriële, virale, fungale, mycobacteriële, parasitaire of
andere infectie bij studie aanvang of belangrijke infectie-episode die
behandeling vereisen met intraveneuze (IV) antibiotica of ziekenhuisopname
binnen 4 weken voor Cyclus 1 dag 1
- Patiënten met een vermoedelijke of latente tuberculose
- Positieve testresultaten voor chronische hepatitis B virusinfectie of
hepatitis C virus antilichaam
- Bekende voorgeschiedenis van HIV-positieve status
- Bekende infectie van humaan T-cel leukemievirus 1 virus
- Vaccinatie met een levend vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de
behandeling
- Recente grote operatie (binnen 6 weken voor de start van Cyclus 1 dag 1)
anders dan voor de diagnose
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of die van plan zijn om
zwanger te worden binnen een jaar na de laatste dosis van de studie behandeling
in het rituximab cohort of binnen 18 maanden van de laatste dosis studie
behandeling in het obinutuzumab cohort
- Abnormale laboratoriumwaarden zoals gedefinieerd in het protocol, tenzij
afwijkende laboratoriumwaarden zijn te wijten aan onderliggende lymfoom volgens
de onderzoeker
- Alle andere ziekten, metabole dysfuncties, bevindingen bij lichamelijk
onderzoek of klinisch laboratorium bevinding, welke een redelijk vermoeden
geeft van een ziekte of aandoening die het gebruik van een experimenteel
geneesmiddel contraindiceert of die de interpretatie van de resultaten
beïnvloedt of de patiënt een hoog risico geeft op complicaties van de
behandeling
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-001361-28-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02257567 |
| CCMO | NL53976.091.15 |