Beeldgeleide chirurgie voor het beoordelen van de randen van hoofd-hals kanker met cetuximab-IRDye800CW conjugate

Chirurgie blijft een belangrijke pijler in de behandeling van hoofd hals
kanker. De status van de marge is de belangrijkste voorspellende factor van de
lokale tumor controle in chirurgisch behandeldehoofdhals kanker en bepaald de
postoperatieve behandeling. Een marge van *1 mm normaal weefsel wordt als
positief marge beschouwd en vereist een heroperatie of postoperatieve
chemoradiatie met een combinatie van cisplatinum en 5FU, die in hoofdzaak de
morbiditeit fors verhogen. Marges breder dan 1 mm vereisen re-operatie of, als
dat niet mogelijk is, postoperatieve radiotherapie zonder het gelijktijdig
gebruik van chemotherapie. Dit veroorzaak minder bijwerkingen dan bestralen met
chemotherapie.

Momenteel is er geen technologie is beschikbaar in de operatiekamer, die de
chirurg betrouwbaar ondersteunt tijdens de tumor excisie om de status marge te
beoordelen. In feite, kunnen chirurgen alleen pre- operatieve beeldgegevens
met tactiele en visuele informatie combineren tijdens de operatie voor de
beoordeling van de tumor marges met een beperkte nauwkeurigheid.

Met de introductie van moleculaire beeldvormingstechnieken middels
nabij-infrarood (NIR) fluorescerende optische contrastmiddelen gekoppeld aan
monoklonale antilichamen zijn er nieuwe wegen opengesteld voor intra-operatieve
beoordeling van tumorgrenzen. Deze tracers zijn gebaseerd op antilichamen
gericht tegen epidermale groeifactorreceptor, d.w.z. cetuximab-IRDye800CW, bij
patiënten met hoofdhals kanker. Eerste onderzoeken hebben aangetoond dat
systemische toediening van deze verbindingen veilig is en tumorspecifiek. Deze
bevindingen zijn aanleiding om een innovatieve toepassing te testen in een
klinische studie voor de intra-operatieve beoordeling van de tumor marges
tijdens de chirurgische behandeling van hoofdhals kanker met behulp van
cetuximab-IRDye800CW. Het onderzoek wordt gesubsidieerd door KWF
Kankerbestrijding

Het belangrijkste doel is om te testen of cetuximab-IRDye800CW een betrouwbare
marker is voor achtergebleven tumorresten in resectie marges na chirurgische
verwijdering van hoofdhals kanker. Het doel is om de positief voorspellende
waarde van cetuximab-IRDye800CW fluorescentie te bepalen als een marker voor
een tumor positieve resectie marge.

Het onderzoek is ontworpen als een fase 1-2, één prospectieve cross-sectional
diagnostisch onderzoek bij patiënten met hoofdhals kanker dat chirurgische
excisie vereist. Daartoe wordt een dosis escalatie studie uitgevoerd bij 9
patiënten die 10, 25 en 50 mg cetuximab-IRDye800CW (drie patiënten per
dosisgroep) en een tot drie cohorten waarbij patienten een predosis ongelabeled
cetuximab zullen krijgen. De dosis die gevonden werd in de enige uitgevoerde
studie met behulp van cetuximab-IRDye800CW bij de visualisatie van hoofdhals
kanker was 25 mg / m2. Wij denken dan ook dat een voldoende dosis zal worden
gevonden binnen dit bereik.
De optimale dosis wordt gebruikt in het tweede deel van de studie die een
cohort van 70 patiënten omvat. De keuze van cetuximab-IRDye800CW dosis zal een
evenwicht tussen de laagste dosis versus een klinisch bruikbare tumor
achtergrond ration (TBR) op de fluorescentie afbeeldingen.

Tijdens de tweede fase van de studie worden tumor marges bestudeerd in een
cohort van 70 patiënten om een positieve voorspellende waarde van optische
beeldvorming te bepalen om positieve snijvlakken te identificeren. Op basis van
historische gegevens uit onze databank HNSCC bij UMCG verwachten we in een
cohort van 70 patiënten ten minste 14 (20%) van de patiënten margin-positieve
en 90% EGFR overexpressie in tumoren. We verwachten een gevoeligheid van 90%
van de cetuximab-IRDye800CW conjugaat op basis van de EGFR overexpressie die we
kunnen meten met voldoende nauwkeurigheid (95% betrouwbaarheidsinterval
60-96%).

Tracer toediening: patiënten bezoeken vier dagen voorafgaand aan de geplande operatie van hun hoofhals tumor het ziekenhuis. De cetuximab-IRDye800CW zal worden geïnjecteerd door langzame infusie en patiënten zullen worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen. De dosis zal ofwel 10, 25 of 50 mg cetuximab-IRDye800CW die niet hoger is dan 10% van de dosis cetuximab bij gebruik voor curatieve behandeling van hoofdhals kanker (doorgaans 400 mg / m2 loading dosis en dosis 250 mg / m2 onderhoud). In een tot drie aanvullende cohorten zullen patienten een ongelabelde dosis cetuximab (75mg) 1 uur voorafgaand aan 25mg cetuximab-irdy800cw ontvangen. Voor toediening cetuximab zal 2mg clemastine worden toegediend. Uit deze doses zal op basis van de parameters een dosis gekozen worden. Het tweede deel van het onderzoek zal worden uitgevoerd met één dosis van cetuximab-IRDye800CW die ook weer vier dagen voorafgaande aan de operatie zal worden toegediend.

Belasting - Tijdsinvestering: Patiënten moeten een extra bezoek brengen aan het
UMCG, vier dagen voor hun geplande operatie die ongeveer 2-3 uur duurt.
Doorgaans worden patiënten opgenomen op een dag voor de geplande operatie.

Belasting-extra procedures: 1) Intraveneuze toediening van cetuximab-IRDye800CW
en eventueel cetuximab. 2) De geschatte tijd voor het nemen van fluorescentie
beelden en spectroscopie metingen is ongeveer 30min. Daarom is de tijd onder
algehele anesthesie verlengd. De gebruikelijke tijd van chirurgische procedures
voor het verwijderen van hoofdhals tumoren varieert van 2 uur tot 15 uur,
afhankelijk van de complexiteit van de chirurgische procedure. 3) Indien
fluorescentie wordt waargenomen in het wondbed of op het resectiepreparaat zal
een re-resectie worden overwegen indien veilig geacht door chirurg.

Risico's: Allergische reacties op cetuximab zijn gemeld, maar dit wordt
beschouwd als een laag risico. Geen preklinische of klinische studie gemeld
hoger dan graad 2 bijwerkingen. Tijdens de eerste studie bij zes patiënten met
cetuximab-IRDye800CW zijn geen ernstige bijwerkingen gemeld. In het eerste
gedeelte van de huidige studie (9 patienten) zijn geen studie gerelateerde
bijwerkingen gemeld.

Voordeel: patiënten zullen geen rechtstreeks voordeel uit deze studie hebben.
De operatie zal worden gepland zoals gewoonlijk. Indien fluorescentie wordt
waargenomen in het wondbed of op het resectiepreparaat zal een re-resectie
worden overwegen indien veilig geacht door chirurg. De resultaten van dit soort
onderzoek kunnen in de toekomst gunstig zijn voor andere patiënten met kanker.
Klinische ervaring zal worden verkregen met fluorescerende gelabeld antilichaam
om tijdens de operatie van hoofd hals kanker de marge te beoordelen.