Een fase 3, muliticentra onderzoek ter beoordeling van de lange termijn veiligheid en effectiviteit van baricitinib bij patiënten met reumatoïde artritis.

Baricitinib (LY3009104) is een orale Janus-kinase 1 (JAK1)/Janus-kinase 2
(JAK2) selectieve remmer die een mogelijk effectieve therapie is voor de
behandeling van patiënten met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis
(RA). De motivering voor het huidige onderzoek is het beoordelen van het
veiligheidsprofiel en het duurzame effect van een dosis van 2 mg en van 4 mg
baricitinib bij toediening eenmaal daags (q.d.) gedurende een langere periode
aan patiënten met RA die een eerder fase 2 of fase 3 onderzoek met baricitinib
hebben voltooid. De gegevens over de veiligheid en verdraagbaarheid uit dit
onderzoek zijn bedoeld om het huidige inzicht te verbeteren in de relatie
tussen de voordelen en risico's van baricitinib bij patiënten met RA.

Het primaire doel van het onderzoek is het beoordelen van de langdurige
veiligheid en verdraagbaarheid van baricitinib bij patiënten die een eerder
onderzoek naar baricitinib bij RA hebben voltooid. De beoordelingen van
veiligheid en verdraagbaarheid omvatten:
* Uit de behandeling voortkomende bijwerkingen (TEAE's), bijwerkingen van
bijzonder belang (AESI's) en ernstige bijwerkingen (SAE's).
* Onderbrekingen van de behandeling met het onderzoeksproduct en stopzettingen
van de behandeling met het onderzoeksproduct.
* Vitale functies en laboratoriumbepalingen (met inbegrip van chemie en
hematologie).


De/het secundaire doel(en) van het onderzoek zijn/is:
Beoordeling van het effect van het langdurig toedienen van baricitinib bij
patiënten die in het oorspronkelijke onderzoek eerst gerandomiseerd waren naar
baricitinib, zoals bepaald aan de hand van:
* Het percentage patiënten bij wie vanaf maand 6 (van het oorspronkelijke
onderzoek) tot en met maand 12, 24, 36, 48 en 54 van de behandeling met
baricitinib een verbetering van respectievelijk 20, 50 of 70 procent behouden
blijft op basis van de criteria van het American College of Rheumatology
(ACR20, ACR50 en ACR70).
* Het percentage patiënten bij wie vanaf maand 6 (van het oorspronkelijke
onderzoek) tot en met maand 12, 24, 36, 48 en 54 van de behandeling met
baricitinib een DAS-score, gemodificeerd voor meetelling van de 28
diarthrodiale gewrichten (DAS28) voor hoogsensitieve C-reactief proteïne
(hsCRP)/DAS28 erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR) van * 3,2 behouden blijft,
alsmede een Clinical Disease Activity Index (CDAI) * 10 en een verbetering op
de Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) van * 0,22 en *
0,3.
* Verandering ten opzichte van de baseline van het oorspronkelijke onderzoek
tot maand 12 (onderzoek JADX), maand 24 (onderzoek JADX, JADV en JADZ). Maand
36 (onderzoeken JADA, JADV en JADZ) en maand 48 (onderzoek JADA) in
structurele gewrichtsschade, zoals gemeten aan de hand van de gemodificeerde
Total Sharp Score (mTSS (van der Heijde-methode)).
* Percentage patiënten met een mTSS-verandering van * 0 ten opzichte van de
baseline van het oorspronkelijke onderzoek tot maand 12 (onderzoek JADX), maand
24 (onderzoeken JADX, JADV en JADZ). Maand 36 (onderzoeken JADA, JADV en JADZ)
en maand 48 (onderzoek JADA).
* Verandering ten opzichte van de baseline van het oorspronkelijke onderzoek
tot maand 12 (onderzoek JADX), maand 24 (onderzoek JADX, JADV en JADZ). Maand
36 (onderzoeken JADA, JADV en JADZ) en maand 48 (onderzoek JADA ) in de score
voor vernauwing van de gewrichtsruimte en de boterosie.
* Verandering ten opzichte van de baseline van het oorspronkelijke onderzoek in
de duur van de ochtendstijfheid in maand 12, 24, 36, 48 en 54 van de
behandeling met baricitinib.
* Verandering ten opzichte van de baseline van het oorspronkelijke onderzoek
tot en met maand 24 in de scores voor de European Quality of Life-5
Dimensions-5 Level (EQ-5D-5L).
* Evaluatie van het gebruik in de gezondheidszorg tot maand 24.

Er wordt een vergelijkbare analyse gemaakt voor patiënten die op enig moment
tijdens het oorspronkelijke onderzoek een behandeling met baricitinib als
reddingstherapie startten.

Het/de verkennende doel(en) van het onderzoek is/zijn:
* Bepalen of behandeling met baricitinib 2 mg q.d. het lage niveau van
ziekte-activiteit in stand houdt of dat met de dosis van 4 mg q.d. (d.w.z. de
'stepdown' dosering (afbouwdosering)) remissie wordt bereikt ten aanzien van de
volgende resultaten:
o percentage patiënten bij wie een CDAI-score van * 10 (of * 2,8 indien uit
JADZ onderzoek) behouden blijft na 3 maanden behandeling met baricitinib 2 mg
q.d., en bij patiënten bij wie de behandeling wordt voortgezet met de dosis van
4 mg q.d.
o tijd tot recidief (waarbij recidief werd gedefinieerd als een CDAI score > 10
of > 2,8 indien uit het JADZ onderzoek) na randomisatie naar de doses
baricitinib van 2 mg q.d. en 4 mg q.d.
* Beschrijving van het klinisch verloop bij patiënten die startten met
baricitinib ten tijde van opname in onderzoek JADY, zoals vastgesteld aan de
hand van DAS28-hsCRP, DAS28-ESR en CDAI na 3, 6, 12, 18 en 24 maanden
behandeling met baricitinib door een eerste toewijzing van de behandeling in
het oorspronkelijke onderzoek.
o Van placebo in onderzoek JADW of JADX naar baricitinib in onderzoek JADY.
o Van methotrexaat (MTX) in onderzoek JADZ naar baricitinib in onderzoek JADY.
o Van adalimumab in onderzoek JADV naar baricitinib in onderzoek JADY.
* Beschrijven van het klinisch verloop bij patiënten die overstappen van MTX +
baricitinib in onderzoek JADZ op baricitinib monotherapie in onderzoek JADY,
zoals vastgesteld aan de hand van DAS28-hsCRP, DAS28-ESR en CDAI na 3, 6, 12,
18 en 24 maanden monotherapie met baricitinib.

Onderzoek I4V-MC-JADY (JADY) is een fase 3 , multicentrisch, langdurig
extensieonderzoek ter beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van
baricitinib (2 mg q.d. en 4 mg q.d.) bij patiënten met reumatoïde artritis
gedurende maximaal 2 jaar (maand 24). Op basis van de toelaatbaarheid van het
veiligheidsprofiel op de lange termijn kan het JADY-onderzoek verlengd worden
om een verdere behandeling met baricitinib voor max. 5 jaar mogelijk te maken.
Patiënten die een oorspronkelijk onderzoek hebben voltooid (onderzoek JADA,
JADZ, JADV, JADX of JADW) kunnen in aanmerking komen voor opname in onderzoek
JADY. Patiënten uit toekomstige onderzoeken naar baricitinib bij RA mogen ook
in onderzoek JADY opgenomen worden. Het geplande deelnemersaantal is ongeveer
2400 (als alleen de bovengenoemde onderzoeken meegerekend worden) tot 3000
patiënten (als patiënten uit toekomstige onderzoeken naar baricitinib
ingeschreven worden).
Dit onderzoek bestaat uit 3 delen: een screeningsperiode die plaatsvindt
tijdens het laatste bezoek van het oorspronkelijke onderzoek; deel A: een
behandelperiode van 2 jaar vanaf opname in onderzoek JADY; en deel B: een
follow-upperiode na de behandeling.
De patiënten krijgen 4 mg baricitinib q.d. of 2 mg baricitinib q.d.

Patiënten die onderzoek JADV, JADZ, JADX of JADW (in NL alleen JADV en JADW van toepassing) hebben voltooid, worden toegewezen aan een geblindeerde behandeling met baricitinib (2 mg q.d. of 4 mg q.d.) en alle patiënten die onderzoek JADA hebben voltooid, worden toegewezen aan open-label baricitinib 4 mg q.d. Patiënten met nierinsufficiëntie bij baseline (gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van < 60 ml/min/1,73 m2) komen uitsluitend in aanmerking voor een dosis van 2 mg baricitinib q.d. Baricitinib-tabletten worden oraal toegediend. Patiënten uit het JADV , JADZ-, JADX- of JADW onderzoek, en die niet eerder reddingstherapie kregen, ontvangen een overeenkomend placebotablet van 4 mg of van 2 mg ter handhaving van de blindering van de stepdown.

Er kunnen risico's of bijwerkingen verbonden zijn aan de geneesmiddelen of de
onderzoeksprocedures.

Op 28 maart 2012 hebben 766 volwassenen (188 gezonde vrijwilligers, 475
patiënten met reumatoïde artritis (RA), 67
proefpersonen met psoriasis (Ps) en 36 mensen met beschadigde nieren) van 18
tot 80 jaar, alsmede 2 kinderen met
een zeldzame ziekte, baricitinib ingenomen.
Baricitinib is een molecuul dat de effecten van eiwitten, Janus-kinasen
geheten, in het lichaam blokkeert. Het blokkeren
van deze eiwitten kan invloed hebben op het immuunsysteem. Een van die effecten
kan een afname zijn van
inflammatoire ziekten en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis (RA),
psoriasis (Ps) of diabetische nefropathie.
Andere geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, kunnen het risico op
infectie en kanker verhogen.
Baricitinib kan deze risico's ook verhogen.

Een volledig overzicht van de risico's en ongemakken die gepaard gaan met de
onderzoeksgeneesmiddelen en de
onderzoeksprocedures is te vinden in de informatiebrochure voor patiënten.