Primaire doel:- fase I deel: definitie van de aanbevolen dosis van nilotinib en vinblastine bij combinatietherapie- fase II deel: evaluatie van de werkzaamheid van vainblastine in combinatie met nilotinib (VINILO) bij gebruik van de aanbevolen dosis…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Zenuwstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
fase I deel - veiligheid
Dose limiting toxicity (DLT), bepaald in de eerste 28 dagen cyclus,
gedefinieerd als:
- graad >3 neutropenie ( 1 x 10E9/l) langer dan 7 dagen
- graad >2 trombopenie (75 x 10E9/l) of trombocytopenie die langer dan 7 dagen
transfusies behoeven
- graad 3 of graad 4 niet-hematologische toxiciteit , exclusief graad 3
misselijkhied, braken, koorts, en hepatotoxiciteit dat snel reversibel is (dwz
< 2.5 x ULN binnen 2 weken nadat de studiemedicatie gestopt is), en symptomen
die gerelateerd zijn aan tumorprogressie.
- Elke toxiciteit betreffende studiemedicatie gedurende de eerste cyclus die
leidt tot een significante dosisreductie, rekening houdend met de eerste cyclus
plus de daaropvolgende week (1ste week cyclus 2) i.e.:
o Als de patient minder dan 80% van de geplande dosis nilotinib krijgt
o Als de patient minder dan 75% van de geplande dosis vinblastine krijgt.
fase II deel- werkzaamheid
Progressie vrije overleving berekend als het tijdsinterval tussen de datum van
inclusie in de studie en de datum van tumorprogressie of overlijden
(onafhankelijk van wat de oorzaak van overlijden is). Progressie is
gedefinieerd als radiologische (>25% toename in 2 dimensies of het ontstaan van
nieuwe lesies vergelijken met baseline of met de beste response na start van de
behandeling) of klinisch nieuwe symptomen gerelateerd aan tumorprogressie
(significante verslechtering van de visus, nieuwe of toename van neurologische
uitval). Hydrocephalus is niet per definitie progressie.
Secundaire uitkomstmaten
1) Het monitoren van de veiligheid tijdens de behandeling
Klinische en laboratorium toxiciteiten/symptomen zullen geclassificeerd worden
volgens NCI-CTCAE v4.0 gedurende de gehele duur van de behandeling. De adverse
events die niet gerapporteerd worden in de NCI-CTC zullen geclassificeerd
worden als, matig, ernstig, en levensbedreigend. In het bijzonder de cardiale
functie zal gemonitord worden met echocardiografie en ECG.
2) Werkzaamheid criteria
Tumor respons zal gebaseerd zijn op twee-dimensie meting en de RANO Criteria
(van den Bent, Lancet Oncol 2011). The radiologische beeldvorming zal na het
onderzoek door een panel van radiologen opnieuw geanalyseerd worden, volgens de
RANO criteria en de nieuw gedefinieerde RAPNO Criteria, zodra deze beschikbaar
zijn.
Alle tumor reductie >25% (CR of PR of MR) zal beschouwd worden als een succes.
Een morphologic MRI zal iedere 3 maanden vóór de nieuwe cyclus uitgevoerd
worden, uitgezonderd de week 4 vroege evaluaties in geval functionele MRI wordt
uitgevoerd. Het primaire doel van het onderzoek is de PFS en dus hoeft de doel
respons niet bevestigd te worden bij 4 tot 6 weken. Baseline MRI en die
gerelateerd aan de beste respons zullen centraal beoordeeld worden door een
onafhankelijk internationaal radiologie panel.
Groei modulatie index of progressievrije overlevingstijd ratio
(PFS2/PFS1-ratio), gedefinieerd als de ratio van de progressievrije
overlevingstijd van een patient van de start van de onderzoeksbehandeling
(VINILO or Vinblastine monotherapie), PFS2, gerelateerd aan de progressievrije
overlevingstijd geobserveerd van de meest recente voortijdige antikanker
behandeling van de patiënt, PFS1, die dient als de patient-specifieke
historische controle waarde.
Modificatie van functionele status. In het bijzonder voor opticus glioom,
kwantitatieve meting van gezichtsscherpte en kwalitatieve veranderingen in
gezichtsveld zullen gemeten worden.
Algehele overleving berekend van de datum van inclusie in de studie en de datum
van overlijden, onafhankelijk van de oorzaak.
3) Dosis intensiteit van ieder medicijn berekend op basis van de duur van de
hele behandeling en per maand. Duur van de behandeling en redenen voor het eind
van de behandeling.
4) Pharmacokinetische dosering van beide medicijnen (voor 30 patiënten in
iedere arm van het Fase 2 deel).
5) Functionele MRI (perfusie sequentie). Deze dynamische beeldvormingstechniek
zal uitgevoerd worden met contrast na 1 maand en 3 maanden behandeling en
vergeleken met die bij inclusie in de studie. Deze evaluatie zal plaatsvinden
in geselecteerde centra (zie Appendix 2).
6) Tumor biomarkers zullen onderzocht worden op paraffine tumor sam
(histologisch subtype, vasculaire dichtheid met monoklonale antilichamen
anti-CD105/endoglin, proliferatie index MIB1, immunohistochemische expressie
van c-kit, PDGFR alpha en beta, en basis protein van myeline of MBP, telomeren
lengte met gebruik van de Q-FISH techniek, BRAF status).
7) Pharmacogenetische biomarker (enzyme-polymorfisme)
8) Lange-termijn follow-up: lengte, gewicht, puberale groei, fosfaat calcium
evaluatie en cardiale functie.
Achtergrond van het onderzoek
Laaggradige gliomen (LGG) zijn de meest voorkomende hersertumoren bij kinderen.
Ze zijn vaak chemosensitief. Echter, meer dan 50% van deze tumoren zijn
progressief binnen 5 jaar na start van de behandeling en hebben een 2e lijns
therapie nodig (Laithier, JCO 2003). In de meeste gevallen zijn de patienten
nog steeds jong en het risico op bijwerkingen van de radiotherapie maken een
andere therapie noodzakelijk. Als een tumor niet reageert op de eerste lijns
chemotherapie, verslechtert de prognose naar 25% mortaliteit binnen 5 jaar voor
opticus gliomen (de Haas, Pediatr Blood Cancer 2009). Vinblastine (Velbe®) is
een effectief medicijn voor laaggradige gliomen met zowel antiproliferatieve
als anti-angiogenetische effecten. Een Canadese fase II studie met wekelijks
vinblastine (6 mg/m²/week) rapporteerde een complete respons (CR), drie
partiele respons (PR) en 9 minor respons ( MR) in de eerste 31 patienten
(Bouffet, JCO 2012). De 2 jaar progressie vrije overleving (PFS) was 62%. De
behandeling wordt in het algemeen goed verdragen waardoor het mogelijk is lange
onderhoudsbehandeling te geven zoals in Langerhans cell histiocytosis en
anaplastic large cell lymphoma (ALCL). Deze data stimuleren om deze benadering
verder te onderzoeken in in pediatrische laaggradige gliomen.Nilotinib is een
tyrosine kinase inhibitor (TKI) met een effect op c-Kit, DDR1 en de PDGF
receptoren alpha en beta. PDGF is een groeifactor voor gezonde en tumorale
astrocyten en oligodendrocyten. Daarnaast is er ook expressie van PDGF
receptoren in de vaten van pediatrische laaggradige gliomen (McLaughlin, J
Pediatr Hematol Oncol 2003; Peyrl, Pediatr Blood Cancer 2009). Tumorrespons in
deze klasse TKI is beschreven (Peyrl, Pediatr Blood Cancer 2009; McLaughlin, J
Pediatr Hematol Oncol 2003). Als monotherapie werd deze klasse TKI goed
getolereerd door kinderen, inclusief kinderen met een hersentumor (Wayne, Blood
2008; Baruchel, Eur J Cancer 2009; Geoerger, Eur J Cancer 2009).Door gebruik te
maken van de verschillende anti-angiogenetische mechanismen, de beperkte en
niet-overlappende bijwerkingen zouden vinblastine en nilotinib en interessante
rol kunnen spelen in de behandeling van laaggradige gliomen op de
kinderleeftijd. Nilotinib zou via de PDGFR en c-kit interacties ook kunnen
interfereren met het stroma van de tumor, wat een sleutol rol speelt in de
tumorgroei zoals is aangetoond in NF1 muismodellen. (Daginakatte, Cancer Res
2008; Kim, Neuroscience 2010; Simmons, J Neuropathol Exp Neurol 2011). Beide
medicijnen hebben ook een immuun stimulerende werking met name op dendiritische
cellen, dit zal onderzocht worden in een deel van de patienten (Tanaka, Cancer
Res 2009; Nishioka Immunotherapy 2011).
Voordat er gestart kan worden met de fase II studie naar de werkzaamheid van de
combinatie in vergelijking met de single agent, moeten nilotinib en vinblastine
in een dosis-escalerende studie worden onderzocht om de aanbevolen dosis van
beide middelen indien in combinantie gegeven
vast te stellen. Dit fase 1 gedeelte van de trial is nodig vanwege een
mogelijke interactie van de middelen, die beiden een substraat zijn van P450
CYP3A4. De initiele startdosering van nilotinb (2 dd 115 mg/m2) zal 50% van de
aanbevolen dosis voor volassenen indien het als monotherapie wordt gegeven
(800mg/day; 2 dd 400mg = 2 dd 230 mg /m2). De startdosering van vinblastine zal
50% van de aanbevolen dosis indien gebruikt als monotherapie of in combinatie
met andere chemotherapie ( 3 mg/m2 1x/week).Dit rechtvaardigt de afname van
farmacokinetische data wanneer de medicijnen in combinatie worden gebruikt.
Momenteel is er een lopende studie naar nilotinib monotherapie bij pediatrische
hematologische maligniteiten verricht door de ITCC en de COG, waarbij
doseringen van 2 dd 230 mg/m2 tot 460 mg/m2 worden onderzocht. De resultaten
van deze fase I studie worden in 2012 verwacht en de resultaten van deze studie
zullen worden gebruikt om the overwegen een hoger dose-level voor nilotinib te
openen (2 dd 350 mg/m2).
Doel van het onderzoek
Primaire doel:
- fase I deel: definitie van de aanbevolen dosis van nilotinib en vinblastine
bij combinatietherapie
- fase II deel: evaluatie van de werkzaamheid van vainblastine in combinatie
met nilotinib (VINILO) bij gebruik van de aanbevolen dosis, in vergelijking met
vinblastine monotherapie met betrekking tot progressievrije overleving in
kinderen, adoescenten en jong volwassenen met refractair of recidief laaggradig
glioom en in NF1 patiënten met laaggradig glioom bij diagnose.
Secundaire doel:
1. het meten van de impact van de VINILO combinatie vergeleken met vinblastine
monotherapie, met betrekking tot tumor respons, functionele status
(gezichtsscherpte ...), progressievrije overleving ration (PFS2/PFS1-ratio),
and overall survival (OS)
2. het beschrijven en vergelijken van de acute toxiciteit gerelateerd aan de
VINILO combinatie en de toxicititeit van vinblastine monotherapie gedurende de
hele behandeling; en het vergelijken van de lange termijn effecten van beide
behandelingen
3. het beschrijven van de haalbaarheid behandeling en de therapietrouw
4 . het verkrijgen van farmacokinetische data van beide medicijnen indien ze in
combinatie gegeven worden
5. het identificeren van de voorspellende waarde van vroege functionele MRI
veranderingen
6. het bepalen van de inter-observer overeenkomst/agreement van radiologisch
respons meting
exploratoir:
1. het onderzoeken van mogelijke voorspellers van de therapie respons (tumor,
serum and pharmacogenetische biomarkers).
Onderzoeksopzet
Multicenter, open label, prospectieve studie met een fase I en II studie. De
fase I studie is open label , niet gerandomiseerd, met een dosisescalatie van
vinblastine en nilotinib. De fase II studie is een open label, gerandomiseerde
studie van de combinatie nilotinib en vinblastine (VINILO) versus vinblastine
monotherapie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
faseI: nilotinib en vinblastine dosisescalatie Nilotinib (Tasigna®): 115 tot 350 mg/m2 2dd oraal continue (115 mg/m2 1 dd indien dosis de-escalatie nodig is) Vinblastine: 3 tot 6 mg/m2 1x/week als een IV bolus of een infusie in 15 minuten, op dag 1,8,15 en 22 van elke cyclus volgens de standaardpraktijk. Elke cyclus duurt 28 dagen en wordt herhaald *( dag 29/dag1). Een intra-patient dosis-escalatie is niet toegestaan. De dosis wordt centraal gedefinieerd, gebaseerd op de toxiciteit in patienten die eerder geevalueerd zijn. Elke nieuwe patient zal worden behandeld met de aanbevolen dosering van dat moment, dwz de doses geassocieerd met een geschat niveau van toxiciteit dat acceptabe wordt bevonden ( 20% DLT). Tenminste 2 patienten zonder DLT in zijn noodzakelijk voor een dosis escalatie. De toe te dienen dosis wordt per dag bepaald en afgerond op de dichtsbijzijnde 50 mg dosering. Initieel dosis escalatie schema Dose level (DL) Vinblastine weekly Nilotinib DL-1 3 mg/m2 115 mg/m2 1dd DL1 (Starting dose) 3 mg/m2 115 mg/m2 2dd DL2 3 mg/m2 230 mg/m2 2dd DL3 4 mg/m2 230 mg/m2 2dd DL4 5 mg/m2 230 mg/m2 2dd DL5 6 mg/m2 230 mg/m2 2dd Dit schema is de initiele route binnen een twee-dimensinele doseringsruimte. Wij zullen eerst streven naar escalatie van vinblastine bij een dosis nilotinib, gelijk aan 230 mg/m² (start-up). Echter, andere aangrenzende dosiscombinaties bij de huidige dosering (behalve de combinatie waarbij beide middelen worden opgehoogd) kunnen ook worden onderzocht, zo gauw DL2 veilig wordt geacht. Zo mag een combinatie van Vinblastine 3 mg/m² + Nilotinib 350 mg/m² onderzocht worden, zo gauw DL2 veilig wordt geacht. Het besluit om de verschillende aangrenzende doseringen te onderzoeken wordt gebaseerd op de latere waarschijnlijkheid van een DLT geschat op het model voor alle dosis combinaties, zo ook op de evaluatie van de algehele veiligheidsdata besproken met de Data and Safety Monitoring Board. De fase II study kan open als de aanbevolen dosering van vinblastine groter of gelijk is aan 3 mg/m² en de aanbevolen dosering van nilotinib groter of gelijk is dan 230 mg/m2 BID en de combinatie veilig wordt geacht. Een rapport met de Fase 1 resultaten zal naar de DSMB en de METC worden gestuurd. De Fase 2 studie zal geopend worden na indiening en goedkeuring van een amendement door de METC en de CCMO als Bevoegde Instantie. Fase II: patiënten worden gerandomiseerd (1:1) in 1 van de volgende behandelarmen: A. VINILO-arm: vinblastine en nilotinib als combinatietherapie in de aanbevolen dosering uit de fase I studie: - vinblastine: 3 mg/m2 toegediend als een IV bolus of een infusie in 15 minuten, zoals in de standaardpraktijk, 1x per week op dag 1,8, 15, 22 van elke 28-dagen cyclus - Nilotinib (Tasigna®): 230 mg/m2 2 dd oraal continue op dag 1-28. De toegediende dosis wordt berekend voor een dag (460 mg/m2), afgerond naar de dichtsbijzijnde 50 mg dosis en dan verdeeld in twee doses, met een mogelijk verschil van 50 mg tussen de ochtend en avond opname. De aanbevolen dosering van de combinatie zal geherevalueerd worden in een interim analyse van de fase II studie na de analyse van de late toxiciteit data van de eerste 20 patiënten behandeld met de initiele aanbevolen dosering (adaptive design) B. Controle arm met vinblastine monotherapie: • Vinblastine 6 mg/m2 toegediend als een IV bolus of een infusie in 15 minuten, zoals in de standaardpraktijk, 1x per week op dag 1, 8, 15 en 22 van elke 28-dagen cyclus. Elke 28-dagen cyclus wordt herhaald op dag 29/dag1. In beide behandelgroepen zal in het geval van ernstige hematologische en niet-hematologische toxiciteit de dosis worden gereduceerd en/of de behandeling uitgesteld worden. vinblastine zal tijdelijk worden gestopt bij neutropenie <1 x 109/L of trombopenie <75 x 109/L. Het kan herstart worden op een gereduceerde dosis na compleet herstel. Patienten die responderen op de behandeling mogen na 12 cycli de behandeling continueren zo lang als de toxiciteit/benefit ratio redelijk is. Mei 2019: Randomisatie in het onderzoek is gestopt. Alle patiënten moeten worden behandeld volgens de huidige standaard, d.w.z. alleen Vinblastine 6 mg / m2.
Inschatting van belasting en risico
Patiënten kunnen mogelijke bekende algemene bijwerkingen ervaren van
chemotherapie zoals hematologische
toxiciteiten als febriele neutropenie. Nilotinib heeft als bijwerking
maagdarmklachtent en huiduitslag. Vinblastine kan een perifere neuropathie en
obstipatie veroorzaken. Daarnaast kunnen er mogelijk nieuwe onbekende
bijwerkingen optreden door de combinatie van nilotinib en vinblastine.
Publiek
rue Edouard Vaillant 114
Villejuif 94805
FR
Wetenschappelijk
rue Edouard Vaillant 114
Villejuif 94805
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Schriftelijke informed consent ondertekend door de patiënt, of de ouders of
de wettelijke vertegenwoordiger en de instemming van het minderjarige kind
wanneer van toepassing.
2. Leeftijd: 6 maanden tot <21 jaar oud op het moment van inclusie in de studie
3. Diagnose: een van de drie condities zoals hieronder vermeld
• Refractair of recidief laaggradig glioom na ten minste één eerste lijn
therapie met pathologische documentatie in niet-NF1 patiënten (geen verdere
biopsie nodig op het moment van inclusie in de studie)
• Refractair of recidief laaggradig glioom na ten minste één eerste lijn
therapie in NF1 patiënten, met of zonder pathologische documentatie. Voor
patiënten met NF1 en een opticus glioom is geen biopsie vereist om de
radiologische diagnoses van het laaggradig glioom te bevestigen.
• Laaggradig glioom bij diagnose in NF1 patiënten wanneer het gebruik van
chemotherapie wordt overwogen voor de behandeling in geval van bedreiging van
het gezichtsvermogen of onmiskenbare radiologische tumor progressie.
Pathologische documentatie wordt geadviseerd maar is niet verplicht.
4. Evalueerbare ziekte op morfologische MRI
5. Karnofsky performance score >= 70% bij patiënten > 12 jaar, of Lansky score >=
70% bij patiënten <= 12 jaar, inclusief patiënten met een motorische parese als
gevolg van de ziekte.
6. Levensverwachting >= 3 maanden.
7. Stabiele dosis steroiden gedurende tenminste een week.
8. Adequate orgaanfunctie:
• Voldoende hematopoietische functie: neutrofielen >= 1,0 x 109 / L,
bloedplaatjes >= 100 x 109 / L; hemoglobine >= 8 g / dL
• Voldoende nierfunctie: serum creatinine <= 1,5 x ULN voor de leeftijd. In
andere gevallen waar serum kreatinine >1.5 ULN is, volgens leeftijd.
Glomerulaire filtratie hoeveelheid of kreatinine clearance moet >
70ml/min/1.73m2 or > 70% van de verwachte waarde zijn.
• Adequate elektrolyten: kalium, magnesium, fosfaat, totaal calcium >=
ondergrens van normaal (LLN)
• Voldoende leverfunctie: totaal bilirubine <= 1,5 x ULN, AST en ALT <= 2,5 x
ULN.
• Afwezigheid van perifere neuropathie >= graad 2 (Common Toxicity Criteria
Adverse Event, NCI CTCAE v4.0)
9. Voldoende hartfunctie:
Shortening Fraction (SF) >= 28% (35% voor kinderen <3 jaar) en de
linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >= 50% bij baseline, zoals bepaald door
echocardiografie
Afwezigheid van QTc-verlenging (QTc> 450 msec bij een baseline ECG, met behulp
van de QTcF formule) of andere klinisch significante ventriculaire of atriale
aritmie
10. Wash-out periode van ten minste
• 3 weken bij voorafgaande chemotherapie,
• 6 weken in geval van nitrosoureum-bevattende chemotherapie,
• 2 weken in het geval van behandeling met vincristine alleen
• 6 weken bij stralingstherapie
11. Mogelijkheid om het behandelschema zoals beschreven in het protocol te
ondergaan
12. Patiënten met een reproductieve leeftijd moeten een effectieve/acceptabele
anticonceptie methode gebruiken tijdens de behandeling en tot 90 dagen na de
laatste dosis. Vrouwen met reproductieve leeftijd moeten een negatieve
zwangerschapstest hebben <= 7 dagen voor randomisatie.
13. Patiënten die reeds behandeld zijn met één van de twee geneesmiddelen
kunnen worden ingeschreven in de study mits rechallenging hen hetzelfde
geneesmiddel aanvaardbaar kan worden geacht
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Gelijktijdig anti-tumorbehandeling
2. Acute toxische effecten van alle voorafgaande chemotherapie, immunotherapie
of radiotherapie niet hersteld tot < graad 2
3. Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor Vinblastine
4. Een andere ernstige systemische ziekte
5. Ongecontroleerde infecties niet reagerend op antibiotica, antivirale
middelen, of anti-schimmelmiddelen
6. Elke gelijktijdige ziekte, die naar het oordeel van de onderzoeker kan
interfereren met de behandeling en de evaluatie van de patiënt
7. Aantasting van gastro-intestinale (GI) functie of GI ziekte die de
absorptie van nilotinib aanzienlijk kunnen veranderen.
8. Gelijktijdige behandeling met sterke cytochroom P450 CYP3A4-remmers
9. Gelijktijdige behandeling met anti-arrythmische en andere geneesmiddelen
waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
10. Verstoorde hartfunctie, waaronder een van de volgende:
• Klinisch significante rust bradycardie (<50 slagen per minuut).
• QTc > 450 msec op ECG uitgangswaarde. Als QTc> 450 msec en elektrolyten zijn
niet binnen de normale range, moet elektrolyten worden gecorrigeerd en
vervolgens de patiënt opnieuw worden gescreend op QTc.
• Andere klinisch significante ongecontroleerde hartziekte
• Geschiedenis van of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire of
atriale tachycardieën
11. Positieve test voor Hepatitis B virus oppervlakte-antigeen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-003005-10-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01884922(fase1)&NCT01887522(fase2) |
| CCMO | NL42257.078.13 |