Een gerandomiseerde fase II studie van Nintedanib (BIBF1120) vergeleken met chemotherapie bij patiënten met recidief of uitgezaaide heldercellige eierstok- of baarmoederkanker

1. Progressief of recurrent heldercellig ovariumcarcinoom of progressief of
recurrent heldercellig endometriumcarcinoom.
De primaire diagnose moet histologisch bevestigd zijn en het centrale
pathologische onderzoek van de aanwezige tumor of de biopsie van de recurrente
ziekte moet ten minste 50 % heldercellig carcinoom zonder sereuze
differentiatie vaststellen.
Progressieve ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1
2. Falen na >=1 voorafgaand platina bevattend regime dat als adjuvante
behandeling kan zijn toegediend. Bij patiënten met heldercellig
ovariumcarcinoom moet progressie opgetreden zijn binnen 6 kalender maanden na
de laatste dosis platina.
3. ECOG-prestatiestatus <=2
4. Levensverwachting > 3 maanden
5. Adequate leverfunctie, stolling en nierfunctie:
a. Leverfunctie: totale bilirubine < ULN; ALT en AST < 2,5 x ULN
b. Coagulatieparameters: INR <2 x ULN en protrombinetijd en geactiveerde
partiële tromboplastinetijd < 1,5 x ULN zonder therapeutische anticoagulatie
c. Absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1,5 x 109/LL
d. Platelets > 100 x 109/L
e. Hemoglobine >= 9.0 g/dL
f. Proteïnurie < graad 2 (CTCAE versie 4)
g. Glomerulaire filtratiesnelheid >= 40 ml/min (berekend volgens de formule van
Wright Cockcroft en Gault of gemeten aan de EDTA-klaring)
6. Vrouwelijk en > 18 jaar oud
7. Ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier voorafgaand aan de opname in
de studie, volgens de richtlijnen van ICH-GCP en de plaatselijke wetgeving.
8. Bereidheid en vermogen om de geplande bezoeken, behandelingsschema's,
laboratoriumtests en andere studieprocedures uit te voeren.

Patiënten zullen in de volgende gevallen worden uitgesloten van de studie:
1. Voorafgaande behandeling met Nintedanib of een andere
angiogeneseremmende/VEGF-gerichte therapie, met uitzondering van voorafgaande
behandeling met Bevacizumab, die toegelaten is.
2. Behandeling binnen 28 dagen voor de randomisering met een
onderzoeksgeneesmiddel, radiotherapie, immunotherapie, chemotherapie, hormonale
therapie of biologische therapie. Palliatieve radiotherapie kan toegelaten zijn
voor de symptomatische controle van pijn van botmetastasen in de extremiteiten,
op voorwaarde dat de radiotherapie de doellaesies niet beïnvloedt en de reden
van de radiotherapie geen progressieve ziekte weerspiegelt.
3. Voorafgaande behandeling met het chemotherapieregime dat de onderzoeker voor
de controlearm heeft gekozen. (Voorafgaande therapie met Paclitaxel, in een
driewekelijks regime, is toegelaten voor patiënten die wekelijks Paclitaxel
ontvangen. Voorafgaand wekelijks paclitaxel is alleen toegestaan als onderdeel
van eerstelijns behandeling, en moet minstens 6 maanden geleden zijn
toegediend. Voorgaand wekelijks paclitaxel voor gemetastaseerde ziekte is niet
toegestaan.
4. Een andere maligniteit binnen de 5 jaar voor het onderzoek, met uitzondering
van:
a. Niet-melanoma huidkanker (indien adequaat behandeld)
b. Cervicaal carcinoom in situ (indien adequaat behandeld)
c. Carcinoom in situ van de borst (indien adequaat behandeld)
d. Bij patiënten met heldercellige ovariumkanker, voorafgaande of synchrone
endometriumkanker (indien adequaat behandeld), op voorwaarde dat alle volgende
criteria zijn voldaan:
• Ziektestadium FIGO Stadium 1a (tumor door minder dan de helft van het
myometrium verspreid)
• Graad 1 of 2
5. Patiënten met om het even welke andere concurrente ziekte die het risico van
de deelname aan de studie of de toediening van het studiegeneesmiddel kan
vergroten en die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou
maken voor de deelname aan de studie, met inbegrip van ernstige neurologische,
psychiatrische, infectie-, nier- of gastro-intestinale ziekten of
laboratoriumafwijkingen.
6. Symptomen of tekenen van gastro-intestinale obstructie die parenterale
voeding of hydratatie vereist, of elke andere gastro-intestinale aandoening of
afwijking, met inbegrip van moeilijk slikken, die de opname van het
geneesmiddel zouden bemoeilijken.
7. Ernstige infecties, in het bijzonder indien ze systemische antibiotische
(antimicrobiële, antifungale) of antivirale therapie vereisen, met inbegrip van
gekende hepatitis B- en/of C-infectie en HIV-infectie.
8. Symptomatische CNS metastasen of leptomeningeale carcinomatose.
9. Bekende, niet-gecontroleerde overgevoeligheid voor de
onderzoeksgeneesmiddelen of hun excipiënten.
10. Overgevoeligheid voor Nintedanib, pinda- of soya-allergie , of
overgevoeligheid aan andere excipiënten van nintedanib.
11. Beduidende cardiovasculaire ziekten, met inbegrip van niet-gecontroleerde
hypertensie, klinisch relevante hartritmestoornissen, onstabiel angina of
myocardiaal infarct binnen de 6 maanden voor de randomisering, congestief
hartfalen > NYHA III, ernstige perifere vasculaire ziekte of klinisch
significante pericardiale effusie.
12. Geschiedenis van een beduidend trombo-embolisch event, gedefinieerd als:
• Longembolie (PE) binnen de zes maanden na de randomisering
• Recurrente longembolie (geschiedenis van ten minste 2 events)
• Geschiedenis van ten minste 2 niet-uitgelokte (= zonder transiënte omkeerbare
risicofactor) events van proximale diepe adertrombose
• Geschiedenis van een uitgelokte (= met transiënte of omkeerbare risicofactor,
zoals chirurgie) proximale diepe adertrombose of trombose van de viscerale
vaten binnen de 6 maanden voor de randomisering,
13. Voorafgaande trombose of trombo-embolische events met een erfelijke
coagulapathie (met inbegrip van tekort aan antitrombine, tekort aan proteïne C
of proteïne S, Factor V Leiden-mutatie of protrombine G20210A-mutatie).
14. Erfelijke predispositie voor bloeding of trombose.
15. Geschiedenis van een cerebrovasculair accident, een transiënte ischemische
beroerte of een subarachnoïdale bloeding in de voorafgaande 6 maanden.
16. Geschiedenis van klinisch significante bloeding in de voorafgaande 6
maanden.
17. Ernstige letsels of chirurgie binnen de 28 dagen voor het begin van de
studiebehandeling en/of geplande chirurgie tijdens de studieperiode met
behandeling.
18. Zwangerschap of borstvoeding. Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten
een negatieve zwangerschapstest (β-HCG-test in urine of serum) hebben voor zij
de studiebehandeling beginnen.
19. Patiënten met voortplantingscapaciteit die niet bereid zijn een medisch
aanvaarde contraceptiemethode (zie sectie 5.7 van het protocol) te gebruiken
tijdens de duur van de proef en de 3 daaropvolgende maanden.
20. Radiografisch bewijs van caviterende of necrotische tumoren met aantasting
van aangrenzende grote bloedvaten.
21. Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheid
die de naleving van het studieprotocol en het follow-upschema zou kunnen
belemmeren; deze omstandigheden moeten voor de registratie in de proef met de
patiënt worden besproken.
22. Patienten die reeds de maximale cumulatieve dosering van anthracyclines
hebben, of die cardiale toxiciteit hebben ervaren van anthracyclines, komen
niet in aanmerking voor doxorubicine (al dan niet liposomaal)