Klinische vervolgstudie naar de ontwikkeling van impulscontrolestoornissen bij de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson (ZvP) is een neurodegeneratieve aandoening die gepaard
gaat
met progressieve degeneratie van dopaminerge neuronen (Groenewegen et al.
1997). Naast
de motorische symptomen zoals bewegingsarmoede/traagheid, rigiditeit, tremor en
houdingsinstabiliteit gaat de ZvP ook samen met een aantal neuropsychiatrische
symptomen
zoals depressie, angst en impulscontrolestoornissen (ICD) (Aarsland et al.
2012). De
neuropsychiatrische stoornissen blijken vaak een grotere impact op de kwaliteit
van het
leven te hebben dan de motorische symptomen (Mamikonyan et al. 2008). ICD komen
bij
ongeveer 14% van de Parkinson patiënten voor (Voon et al. 2011). ICD omvatten
een
spectrum van aandoeningen die veel overlap vertonen met obsessieve-compulsieve
stoornissen en verslavingsstoornissen (van den Heuvel et al. 2011). Ze worden
ook wel
omschreven als gedragsmatige verslavingen waarbij de patiënt niet meer het
vermogen
heeft een bepaalde impuls, drang of neiging te onderdrukken die in potentie
schadelijk is
voor de persoon zelf of zijn/haar omgeving (American Psychiatric American
Psychiatric
Association 1994; van den Heuvel et al. 2011). Voorbeelden hiervan zijn
hyperseksualiteit,
pathologisch gokken, compulsief koopgedrag, vreetbuien,
dopaminedysregulatiestoornis en
*punding* (van den Heuvel et al. 2010; Voon et al. 2011). Risicofactoren voor
het krijgen van
een impulscontrolestoornis zijn een jonge leeftijd, een jonge onset van de ZvP,
het
mannelijke geslacht, een risicozoekende trekken in de persoonlijkheid,
depressie en een
positieve (familie)voorgeschiedenis van middelenmisbruik of een bipolaire
stoornis (Voon et
al. 2009; Wu et al. 2009). ICD treden zeer zelden uit zichzelf op bij de ZvP
maar als het
gevolg van behandeling met dopaminerge behandeling, met name dopamine-agonisten
(van
den Heuvel et al. 2011; Voon et al. 2011).
Dopaminerge projecties vanuit het ventraal tegmentale gebied verzorgen een
belangrijke neuromodulerende rol in het limbische frontostriatale circuit, dat
discrete corticale
gebieden, zoals de anterieure cingulate cortex en orbitofrontale cortex
verbindt met het
ventraal striatum, i.e. nucleus caudatus en nucleus accumbens (Groenewegen et
al. 1997;
Groenewegen and Trimble 2007; Leh et al. 2007; Haber and Calzavara 2009). Het
ventraal
striatum lijkt een belangrijke rol te spelen in de pathofysiologie van zowel
depressie als ICD
in de ZvP (Voon et al. 2011; Vriend et al. 2013; Vriend et al. 2013) en is ook
betrokken bij de
initiatie van verslavingsgedrag (Everitt et al. 2008). In een onlangs
gepubliceerd review
beschreven wij een model waarin degeneratie van mesolimbische dopaminerge
projecties
van het ventrale tegmentale gebied naar het ventrale striatum direct kan
resulteren in de
symptomen van een depressie. Degeneratie van deze ventraal striatale dopaminerge
projecties in combinatie met dopamine suppletie kan vervolgens leiden tot
verstoring van
beloningsgerelateerde processen en zou zo ten grondslag kunnen liggen aan de
ontwikkeling van ICD. Dit model wordt ondersteund door studies, waaronder van
onze eigen
onderzoeksgroep, die aantonen dat zowel depressieve symptomen als de symptomen
van
ICD zijn geassocieerd met verlaagde striatale dopamine transporter (DaT)
beschikbaarheid
(Weintraub et al. 2005; Rektorova et al. 2008; Hesse et al. 2009; Cilia et al.
2010; Lee et al.
2013; Voon et al. 2013; Vriend et al. 2013; Vriend et al. 2013). DaT
beschikbaarheid,
gemeten met een SPECT scan, is een in vivo marker voor de integriteit van het
dopaminerge
systeem. Echter, de studies naar de associatie tussen ICD en DaT
beschikbaarheid werden
uitgevoerd in relatieve kleine steekproeven. Daarnaast is er naar ons weten nog
niet eerder
gedurende langere tijd een cohort Parkinson patiënten vervolgd vanaf de
diagnosestelling en
het starten van dopaminerge medicatie tot aan het vierde jaar van de ziekte om
het beloop
van ICD en andere neuropsychiatrische symptomen te onderzoeken. Ook kan met deze
studieopzet onderzocht worden wat de (temporele) relatie is tussen de symptomen
van ICD,
depressie en angst, iets waar tot op heden nog weinig informatie over
beschikbaar is.
Indien de eerdere resultaten van een verlaagde striatale DaT beschikbaarheid in
Parkinson
patiënten die ICD ontwikkelen kunnen worden bevestigd in dit onderzoek zou in
de toekomst
de DaT SPECT scan worden gebruikt om Parkinson patiënten te screenen voor hun
predispositie
tot ICD na het starten van dopaminerge medicatie. Deze patiënten kunnen
vervolgens een
aangepaste therapeutische behandeling worden aangeboden om deze symptomen te
vermijden.
We verwachten dat patiënten die na behandeling met dopaminerge medicatie een
ICD ontwikkelen
een verlaagde DaT beschikbaarheid laten zien dan Parkinson patiënten die geen
ICD ontwikkelden
en daarnaast ook vaker last hebben van symptomen van depressie en angst. Tevens
zijn we
geïnteresseerd in de relatie tussen deze neuropsychiatrische symptomen (ICD,
depressie en angst)
en cognitief functioneren, met name de executieve functies. Hoewel executieve
functies bij patiënten
met ICDs maar zonder de ZvP verstoord lijken te zijn (Goudriaan et al. 2004) is
dit bij de ZvP nog niet
eerder in kaart gebracht.

Het primaire doel van dit onderzoek is om te bekijken of de ontwikkeling van
ICD bij de ZvP
na het starten van dopaminerge suppletie is te voorspellen aan de hand van
baseline
striatale dopamine transporter dichtheid. Daarnaast willen wij kijken hoe de
symptomen van
depressiviteit, angst en impulsiviteit en cognitief functioneren bij de ZvP
over de tijd veranderen
en hoe zijn deze aan elkaar gerelateerd?

Resultaten van dit onderzoek kunnen bijdragen aan:
1) een beter begrip over hoe de DaT SPECT scan die vaak gemaakt wordt i.h.k.v.
de
diagnostiek, in de klinische setting gebruikt kan worden voor het helpen
voorspellen
van het risico op het ontwikkelen van ICD bij patiënten voorafgaand aan start
van de
dopaminerge suppletie. Dit is relevant voor het type dopaminerge medicament dat
wordt voorgeschreven en/of de intensiteit van psychiatrische follow-up.
2) inzicht in het beloop van, en de temporele relatie tussen de symptomen van
ICD,
angst en depressie om daarmee een effectievere behandeling te kunnen formuleren
voor deze frequente neuropsychiatrische symptomen bij de ZvP.

Medicatie-naïeve Parkinson patiënten (naturalistisch) vervolgen, die in het
kader van diagnostiek bij baseline een SPECT scan hebben gekregen met een
[123I]N-*-Fluoropropyl-2*-carbomethoxy-3*-(4-iodophenyl)nortropane
([123I]FP-CIT) tracer die bindt aan de dopamine transporter (DaT) en worden
ingesteld op dopaminerge medicatie. Vanaf de DaT SPECT scan worden patiënten
vervolgd na 6 maanden, 1 jaar, 2 jaar en 4 jaar op welke momenten patiënten
worden geïnterviewd (middels vragenlijsten over de mogelijke aanwezigheid van
neuropsychiatrische symptomen (ICD, depressie, angst) en het cognitieve
functioneren wordt gemeten, (middels neuropsychologische (computer)taken). De
follow-up meting wordt zo dicht mogelijk gepland bij de ideale datum, die
bepaald wordt aan de hand van de dagscreening datum. Er zal maximaal een maand
worden afgeweken van deze ideale datum. De frequentie van de metingen en duur
van follow-up zijn zo gekozen om de detectie van ICD symptomen te
maximaliseren. De gemiddelde latentietijd voor de ontwikkeling van ICD
symptomen was in eerder onderzoek 11,4 maanden (Vriend et al. 2014) hoewel uit
ander onderzoek blijkt dat de spreiding groot is en varieert van enkele maanden
tot enkele jaren (Bastiaens et al. 2013). Daarnaast stelt de gekozen follow-up
duur ons in staat om gedurende langere tijd de symptomen van de depressiviteit,
angst en impulsiviteit en cognitief functioneren te vervolgen.

het betreft een observationele studie waarbij bovenop de reguliere behandeling
alleen een aantal vragenlijsten en computertaken worden toegevoegd. Er vindt
geen interventie plaats. Dit onderzoek is geclassificeerd als *verwaarloosbaar
risico* aangezien er geen nadelige effecten vallen te verwachten van het
invullen van vragenlijsten en het uitvoeren van (computer)taken die voor een
groot deel ook worden gebruikt in het kader van de klinische zorg. Deelnemers
worden in een periode van 4 jaar 4x uitgenodigd naar de polikliniek van het VU
medisch centrum te komen en eenmaal gevraagd om thuis vragenlijsten in te
vullen en per post te retourneren. Mocht de reis door de patiënt als te
belastend worden ervaren kan er ook voor gekozen worden de metingen bij de
mensen thuis te laten plaatsvinden. Elke afspraak zal tussen de éen en twee uur
duren. De totale tijdsinvestering voor de bezoeken komt dan uit op zo'n 8 uur
in vier jaar. Verder zal er worden getracht om de polibezoeken zoveel mogelijk
te laten samenvallen met de regulier geplande poliafspraken in het ziekenhuis
om de belasting voor de patient zoveel mogelijk te minimaliseren.