Primaire doelstelling:De primaire doelstelling van het onderzoek is het bepalen van de veiligheid van BAX 855, inclusief immunogenicicteit, op basis van de incidentie van de ontwikkeling van FVIII-remmers (* 0,6 Bethesda unit (BU)/ml met de Nijmegen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Plaatjesaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Incidentie van ontwikkeling van FVIII-remmers.
Secundaire uitkomstmaten
Veiligheid:
* Het binden van IgG- en IgM-antilichamen aan FVIII, PEG-FVIII en PEG
* Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen (AEs en SAEs)
* Klinisch significante veranderingen in vitale functies en klinische
laboratoriumparameters (hematologie en klinische chemie)
Werkzaamheid:
*Bloedingsgraad op jaarbasis (ABR - annualized bleeding rate) voor profylaxe en
behandeling op afroep
* Aantal infusen met BAX 855 per bloedingsepisode
*Algehele hemostatische werkzaamheidsbeoordeling 24 uur na de start van de
behandeling en na verdwijning van de bloeding
* Het totale aan het gewicht aangepaste verbruik van BAX 855 per maand, jaar en
gebeurtenis (profylaxe, behandeling van bloedingsepisode) en het aantal infusen
per maand en per jaar
Beoordeling van intra-, post- en perioperatieve hemostatische werkzaamheid in
geval van chirurgie
Intra- en postoperatief bloedverlies in geval van chirurgie
Farmacokinetiek:
* IR bij baseline en na verloop van tijd
* Halfwaardetijd bij baseline (optioneel)
Aanvullende resultaatmetingen voor ITI:
Primair: het slagingspercentage van ITI-therapie met BAX 855.
Secundair: de mate van gedeeltelijk succes en falen van ITI met BAX 855.
ABR tijdens ITI
Het totale aan het gewicht aangepaste verbruik van BAX 855 per maand en per
jaar voor elk toegepast ITI-regime.
Aan de katheter gerelateerde complicaties.
Het binden van IgG- en IgM-antilichamen aan FVIII, PEG-FVIII en PEG.
Achtergrond van het onderzoek
Het onderzoeksmiddel (IP - investigational product), BAX 855, is een
polyethyleenglycol gepegyleerd (PEG) full-length recombinant FVIII (rFVIII),
bestemd voor gebruik als FVIII-vervangingstherapie met een verlengde
halfwaardetijd voor de profylaxe en behandeling van bloedingsepisodes bij
patiënten met ernstige hemofilie A.
Aangezien de halfwaardetijd van actuele FVIII-producten in het bereik ligt van
10-14 uur, vereisen huidige profylaxeregimes een infuustoediening van FVIII om
de dag of om de 2-3 dagen, indien gebaseerd op het individuele
farmacokinetische profiel (PK-profiel) van elke patiënt. Pegylering van FVIII
is ontwikkeld om de halfwaardetijd van FVIII te verlengen, met als doel het
verminderen van de toedieningsfrequentie met behoud van een vergelijkbaar
therapeutisch effect van bestaande FVIII-producten, het verbeteren van het
gemak voor de patiënt en de naleving van de therapie en op die manier
verbetering van de algehele gezondheidsresultaten. BAX 855 bestaat uit
rFVIII-eiwitmoleculen (octocog alfa, ADVATE) met covalent gebonden PEG-ketens
met een moleculair gewicht van 20 kDA, gekoppeld aan het eiwit met behulp van
een stabiele
koppeling. Het product wordt gereconstitueerd met steriel water voor injectie
en wordt intraveneus (i.v.) toegediend als oplossing via bolusinfuus. Het
gebruikt dezelfde stabilisatoren (mannitol, trehalose, histidine en glutathion)
als het rFVIII-product waarvan het is afgeleid. Zowel uitgebreide preklinische
onderzoeken als een afgerond fase 1-onderzoek (onderzoek 261101) en het
cruciale fase 2/3-onderzoek (onderzoek 261201) hebben aangetoond
dat de pegylering zowel de in-vivo halfwaardetijd als de meetbare circulerende
activiteit van het product verlengt (vastgesteld in chromogene assays en
stollingsassays die uit 1 fase bestonden). Fysisch-chemische
karakteriseringsonderzoeken tonen aan dat de functionele activiteit van
BAX 855 vergelijkbaar is met die van ADVATE.Aanvullende informatie is
beschikbaar in de onderzoekersbrochure (IB - Investigator's Brochure) voor BAX
855. Het huidige onderzoek is een fase 3, prospectief, ongecontroleerd,
multicenter onderzoek ter beoordeling van het risico op remming bij niet eerder
behandelde patiënten (PUP's) die BAX 855 kregen en om
een overzicht te krijgen van samenhang met genetische factoren of andere
risicofactoren. Ten minste 100 pediatrische deelnemers < 6 jaar met ernstige
hemofilie A worden opgenomen om te worden gevolgd voor minimaal 100 ED's
(effectieve doses) of tot zij remmende antilichamen tegen FVIII hebben
ontwikkeld.
Hemofilie A is een aangeboren bloedingsstoornis die wordt veroorzaakt door
gebrek aan FVIII en wordt behandeld door vervangingstherapie met
FVIII-concentraat. Het huidige ziektebeheer van ernstige hemofilie A omvat
behandeling van bloedingsepisodes op afroep en profylaxe om bloedingen te
voorkomen.7 Het belangrijkste doel van een profylactische behandeling bij
patiënten met ernstige hemofilie A is het voorkomen van bloedingsepisodes, met
name gewrichtsbloedingen.
De beoogde indicatie voor BAX 855 is behandeling en profylaxe van bloeding bij
deelnemers met hemofilie A. Het klinische programma van BAX 855 voldoet aan de
richtlijnen EMA/CHMP/BPWP/144533/2009 voor FVIII bij hemofilie A.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
De primaire doelstelling van het onderzoek is het bepalen van de veiligheid van
BAX 855, inclusief immunogenicicteit, op basis van de incidentie van de
ontwikkeling van FVIII-remmers (* 0,6 Bethesda unit (BU)/ml met de
Nijmegen-modificatie van de Bethesda-assay).
Secundaire doelstellingen:
Veiligheid
1. Het bepalen van de immunogeniciteit van BAX 855 in termen van het binden van
IgG- en IGM-antilichamen aan FVIII, PEG-FVIII en PEG
2. Het bepalen van de veiligheid van BAX 855 op basis van bijwerkingen (AEs -
adverse events) en ernstige bijwerkingen (SAEs - serious adverse events)
Hemostatische werkzaamheid
3. Het beoordelen van de werkzaamheid van profylactische behandeling met BAX 855
4. Het karakteriseren van de werkzaamheid van BAX 855 voor de controle van
bloedingsepisodes
Farmacokinetiek
6. Het bepalen van het gradueel herstel (IR - incremental recovery) van BAX 855
bij baseline en na verloop van tijd
7. Het bepalen van de halfwaardetijd van BAX 855 bij baseline (optioneel)
Doelstellingen voor ITI (imuuntolerantie-inductie):
8. Het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van ITI met BAX 855
9. Het bepalen van de mate van succes, gedeeltelijk succes en falen van ITI met
BAX 855.
Onderzoeksopzet
Fase 3. Open-label onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
BAX 855 zal worden toegediend bij het Baseline Bezoek en bij alle studiebezoeken behalve Visit 5 ± 1 ED en Visit 15 ± 1 ED met een vaste dosis om de IR te bepalen (zie paragraaf 8.7.3.1). patienten zullen ofwel profylaxe (zie paragraaf 8.7.3.2) en/of ondemand therapie (zie paragraaf 8.7.3.3) ontvangen, maar profylactische behandeling moet worden gestart voor de leeftijd van 3 jaar of zodra de patient twee tegelijktijdinge bloedingen heeft gehad vóór de leeftijd van 3 jaar, afhankelijk van wat het eerste plaatsvindt. Bij FVIII remmerontwikkeling kunnen bypassing agents worden gebruikt naast bax 855.
Inschatting van belasting en risico
BAX 855 en ADVATE hebben vergelijkbare preklinische, enkelvoudige en herhaalde
toxicologische en farmacologische dosistesten ondergaan. De resultaten
suggereren dat BAX 855 een veiligheidsprofiel heeft dat vergelijkbaar is met
dat van ADVATE. Aangezien het kerneiwit van BAX 855 identiek is aan ADVATE,
wordt voor de infuustoediening van BAX 855 bij mensen een veiligheidsprofiel
verwacht dat gelijk is aan dat van ADVATE. De vaakst gemelde bijwerkingen van
ADVATE die worden beschreven in post-marketing klinische onderzoeken, omvatten:
FVIII-remmers, pyrexie en hoofdpijn.
Overgevoeligheidsreacties van het allergische type, inclusief anafylaxie, zijn
gemeld bij ADVATE en kwamen tot uiting in duizeligheid, paresthesie, uitslag,
blozen, zwelling van het gezicht, urticaria en pruritus. Er zijn in afgeronde
en nog lopende klinische onderzoeken met BAX 855 geen andere nadelige reacties
op het geneesmiddel waargenomen dan de bijwerkingen die zijn gerapporteerd voor
ADVATE.
Publiek
DC-Tower, Donau-City Str. 7
Vienna 1220
AT
Wetenschappelijk
DC-Tower, Donau-City Str. 7
Vienna 1220
AT
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Deelnemer is < 6 jaar op het moment van screening
2. Deelnemer is niet eerder behandeld met <3 ED's (effectieve doses) ADVATE,
BAX 855 of plasmatransfusie op enig moment voorafgaand aan screening
3. Deelnemer heeft ernstige hemofilie A (FVIII < 1%), zoals vastgesteld door het
centraal laboratorium, of een historische FVIII-waarde < 1%, zoals
vastgesteld door een plaatselijk laboratorium en een optioneel bijkomende
FVIII-genmutatie
overeenkomend met ernstige hemofilie A
4. Deelnemer is immuun-competent met een CD4+-telling > 200 cellen/mm3, zoals
bevestigd door het centraal laboratorium bij screening
5. Ouder of wettelijk vertegenwoordiger is bereid en in staat om te voldoen aan
de vereisten van het protocol
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Deelnemer heeft detecteerbare FVIII-remmende antilichamen (* 0,6 BU volgens
de
Nijmegen-modificatie van de Bethesda-assay) zoals bevestigd door het
centraal laboratorium bij screening
2. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van FVIII-remmende antilichamen (* 0,6
BU volgens de Nijmegen-modificatie van de Bethesda-assay of de Bethesda-assay)
op enig moment voorafgaand aan screening
3. Deelnemer is gediagnosticeerd met een erfelijk of verworven hemostatisch
defect anders dan hemofilie A (bijv. kwalitatieve bloedplaatjesstoornis of
ziekte van Von Willebrand)
4. Deelnemer is eerder behandeld met cryoprecipitaat of een type
FVIII-concentraat anders dan ADVATE of BAX 855, of heeft ADVATE BAX 855 or een
plasmatransfusie toegediend gekregen in * 3 ED's (effectieve doses) op enig
moment voorafgaand aan screening
5. Deelnemer krijgt in totaal > 2 EDs ADVATE gedurende de priode voorafgaand
aan deelname en tijdens de screeningsperiode, tot aan de baseline visite.
6. Het gewicht van de deelnemer is volgens verwachting < 5 kg bij de baseline
visite.
7. Bloedplaatjestelling van de deelnemer is < 100.000/ml.
8. Deelnemer heeft een bekende overgevoeligheid eiwitten van muizen of hamsters,
PEG of Tween 80
9. Deelnemer heeft een ernstige chronische leverfunctiestoornis [bijv.
alanine-aminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) > 5 x
bovengrens van normaal, of een gedocumenteerde INR > 1,5] in de medische
voorgeschiedenis of ten tijde van de screening
10. Deelnemer heeft ernstige nierfunctiestoornis (serumcreatinine > 1,5 x
bovengrens van normaal)
11. Deelnemer gebruikt momenteel of gebruikte onlangs (< 30 dagen geleden)
andere gepegyleerde geneesmiddelen voorafgaand aan onderzoeksdeelname, of staat
gepland dergelijke geneesmiddelen gebruiken tijdens onderzoeksdeelname
12. Deelnemer is ingepland voor toediening in de loop van het onderzoek van een
systemisch immunomodulerend geneesmiddel (bijv. corticosteroïde in een dosis
equivalent aan meer dan hydrocortison 10 mg/dag, of *-interferon) anders dan
anti-retrovirale chemotherapie
13. Deelnemer heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met een
onderzoeksmiddel (IP - investigational product) of een experimenteel hulpmiddel
binnen 30 dagen voorafgaand aan insluiting of staat ingepland voor deelname aan
een ander klinisch onderzoek met een IP of experimenteel hulpmiddel in de loop
van dit onderzoek
14. Ouder of wettelijk vertegenwoordiger heeft een medische, psychiatrische of
cognitieve ziekte die, of een mate van recreatief drugs-/alcoholgebruik dat,
naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid of naleving van de deelnemer
in het gedrang zou brengen
15. Ouder, wettelijk vertegenwoordiger of deelnemer is lid van het team dat het
onderzoek uitvoert of heeft een afhankelijke relatie met een van de leden van
het onderzoeksteam. Afhankelijke relaties omvatten naaste familie (kinderen,
partner/echtgenoot, broers en zussen, ouders) evenals medewerkers van de
onderzoeker of onderzoekspersoneel dat het onderzoek uitvoert.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-002136-40-NL |
| CCMO | NL56646.091.16 |