Primaire doelenhet vaststellen van de aanbevolen dosering, veligheid en de voorlopige effectiviteit van azacitidine per intranveneuze of subcutane toediening bij kinderen met vergevorderde (recidief/refractair) primaire of secundaire MDS en JMML…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematopoëtische neoplasmata (excl. leukemieën en lymfomen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De huidige studie beoogt het vaststellen van de aanbevolen dosering, veligheid
en de voorlopige effectiviteit van azacitidine (vidaza) per intraveneuze of
subcutane toediening bij kinderen met vergevorderde (recidief/refractair) MDS
en JMML, verdeeld over 2 subgroepen.
Secundaire uitkomstmaten
• het vaststellen van de veiligheid en verdraagzaamheid van azacitidine per
stratum.
• het vaststellen van de(preliminaire) hematologsiche remissie verhouding.
• het omschrijven van de responseduur en lange termijn follow-up inclusief die
van patiënten die stamceltransplantatie hebben gehad na azacitidine.
• het vaststellen van de farmacokinetiek van azacitidine in plasma
• het bestuderen van de pharmacodynamische effecten van azacitidine in MDS bij
kinderen en JMML.
• het aantal patienten beschrijven die naar AML transformeren
Achtergrond van het onderzoek
Myelodysplastisch syndroom (MDS) en juvenile myelomonocytaire leukemie (JMML)
zijn zeldzame kwaadaardige kinderziekten. Stamcel transplantatie is op dit
moment de enige curatieve optie, zowel na de eerste diagnose als bij een
recidief. Er is behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe therapie omdat
stamceltransplantatie maar leidt tot een overleving van 50%. De afgelopen jaren
zijn er in toenemende mate aanwijzingen dat ontregelde methylatie in grote mate
bijdraagt aan de kwaadaardigheid van JMML en vergevorderde MDS bij kinderen.
Het demethylerende azacitidine laat een toename van de overleving zien bij
volwassen met MDS. In de huidige studie willen we de aanbevolen dosis en de
werkzaamheid van azacitidine, bij kinderen met recidief MDS of recidief JMML in
een pre-transplantatieperiode vastleggen.. De studievragen zijn of azacitidine
goed verdragen wordt, of het in staat is progressie tegen te gaan in het
voorbereidingstraject voor transplantatie, en of het wellicht (op langere
termijn, geen onderdeel van deze studie) het aantal recidieven
post-transplantatie kan verminderen.
Doel van het onderzoek
Primaire doelen
het vaststellen van de aanbevolen dosering, veligheid en de voorlopige
effectiviteit van azacitidine per intranveneuze of subcutane toediening bij
kinderen met vergevorderde (recidief/refractair) primaire of secundaire MDS en
JMML verdeeld over 2 subgroepen.
Secundaire doelen:
• het vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van azacitidine per
stratum.
• het vaststellen van de(preliminaire) hematologsiche remissie verhouding.
• het omschrijven van de responseduur en lange termijn follow-up inclusief die
van patiënten die stamceltransplantatie hebben gehad na azacitidine.
• het vaststellen van de farmacokinetiek van azacitidine in plasma
• het bestuderen van de pharmacodynamische effecten van azacitidine in MDS bij
kinderen en JMML.
• het aantal patienten beschrijven die naar AML transformeren
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is een investigator-initiated open label, prospectieve fase I/II
studie uitgevoerd in een internationaal samenverwerkingsverband van EWOG-MDS en
ITCC met Erasmus MC als sponsor.
Azacitidine (vidaza) zal gratis ter beschikking worden gesteld door Celgene.
De stamceltransplantatie is geen onderdeel van de huidige studie en dient
volgens richtlijnen van de EWOG of het instituut te worden verricht.
Data in relatie met stamceltransplantatie en de azacitidine behandeling zal
echter wel worden verzameld.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Bij kinderen >1 jaar en gewicht >10 kg zal de azacitidine dosering lichaamsoppervlakte afhankelijk zijn. De andere groep zal gedoseerd worden volgens het mg/kg schema hieronder. Twee dose-levels zullen worden bestudeerd: Kinderen >1 jaar en gewicht >10 kg: Level -1: 50 mg/m2/day IV/SC x 7 dagen met een 28-dagen interval Level 1: 75 mg/m2/day IV/SC x 7 dagen met een 28-dagen interval Level 2: 100 mg/m2/day IV/SC x 7 dagen met een 28-dagen interval Kinderen <1 jaar of gewicht <10 kg: Level -1 : 1,7 mg/kg/day IV/SC x 7 dagen met een 28-dagen interval Level 1: 2,5 mg/kg/day IV/SC x 7 dagen met een 28-dagen interval Level 2: 3,3 mg/kg/day IV/SC x 7 dagen met een 28-dagen interval
Inschatting van belasting en risico
Alle patiënten zullen met 3 of meer kuren azacitidine worden behandeld terwijl
normaler wijze deze patiënten of alléén supportive care of chemotherapie zouden
krijgen. Azacitidine wordt bij volwassen goed verdragen. De verwachting is dat
dit eveneens bij kinderen het geval zal zijn.
De hypothese is dat behandeling met azacitidine vóór de SCT zal leiden tot
minder post-SCT recidieven. Azacitidine kan intraveneus worden toegediend maar
ook subcutaan. Wegens de logistiek van het Erasmus MC en de beperkte
stabiliteit van azacitidine voor intraveneuze toediening zullen alle Erasmus MC
patiënten in principe subcutane injecties ontvangen. Deze injecties kunnen
pijnlijk zijn. Bloedafname en azacitidine toediening zal via een centrale lijn
plaatsvinden. De centrale lijn en andere procedures zullen plaatsvinden onder
anesthesie of sedatie.
Publiek
Wytemaweg 80
Rotterdam 3015 CN
NL
Wetenschappelijk
Wytemaweg 80
Rotterdam 3015 CN
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Diagnose van recidiverende geavanceerde primaire MDS of JMML, vastgesteld bij
de initiële diagnose door de diagnostische criteria zoals gespecificeerd in het
EWOG-MDS 2006-protocol (zie bijlage 1), en gedefinieerd als:
o recidevernde MDS:
Na een gedocumenteerde CR of PR wordt dit gedefinieerd als
- opnieuw verschijnen van blasten in het perifere bloed,
- of >= 5% blasten in het beenmerg die niet kunnen worden toegeschreven aan een
andere oorzaak (bijvoorbeeld regeneratie van het beenmerg na
consolidatietherapie) en bevestigd met flowcytometrie.
o recidiverende JMML:
Na een gedocumenteerde CR of PR wordt dit gedefinieerd als
- terugkeer van organomegalie
- in combinatie met verhoogde WBC met perifere bloedmonocytose (groter dan
1x109 / l),
- en / of het terugkeren van een cytogenetische of moleculaire laesie die een
indicatie is van een eerdere ziekte.
- Daarnaast kunnen klinische criteria worden gebruikt, waaronder objectieve
parameters zoals toename van de miltgrootte> 50% ten opzichte van de
uitgangswaarde en / of het verschijnen van nieuwe huidlaesies en / of
zuurstofbehoefte,
- en / of blastcrises / transformatie naar AML.
• 1 maand tot <= 18 jaar oud
• Lansky-playscore >= 60; of Karnofsky-performance status >= 60 (bijlage 2)
• Levensverwachting * 3 maanden
• Normale nierfunctie gedefinieerd als kleiner dan of gelijk aan NCI-CTCAE
graad 1 (max. 1,5 x ULN).
• Normale leverfunctie gedefinieerd als kleiner dan of gelijk aan NCI-CTCAE
graad 1 (max. 2,5 x ULN voor transaminasen en bilirubine)
• Geen chemotherapie binnen 3 weken na aanvang van de studiemedicatie. Voor
6-MP of lage dosis cytarabine bij JMML-patiënten is 1 week wash-outtijd
voldoende.
• Voor JMML-patiënten: verzadiging> 92% zonder extra toevoer van zuurstof
• Voor JMML-patiënten: perifeer bloedmonocytenaantal groter dan 1,0x109 / l
• Voor recidiverende patiënten na HSCT: herstel van alle acute toxische
effecten van eerdere chemotherapie / stamceltransplantatie.
• In staat om te voldoen aan geplande follow-up en het onder controle houden
van toxiciteit.
• Reproductieve functie
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten vóór inclusie een
negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben bevestigd.
• Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen om hun baby's geen
borstvoeding te geven tijdens deze studie.
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee
akkoord gaan dat tijdens de studie en gedurende 90 dagen na de laatste dosis
azacitidine een door de onderzoeker aanbevolen en zeer effectieve
anticonceptiemethode wordt gebruikt.
• Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten (maar niet uitsluitend) de
volgende anticonceptiemethoden:
• gecombineerde (oestrogeen en progestageen bevattende) hormonale anticonceptie
geassocieerd met remming van de eisprong
• progestageen-alleen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de
eisprong
• intra-uterine apparaat (IUD)
• intra-uterien hormoonafgiftesysteem (IUS)
• seksuele onthouding.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming van patiënten of van ouders of
wettelijke voogden voor minderjarige patiënten, volgens de lokale wet- en
regelgeving.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Andere ernstige ziekten of medische aandoeningen
• Genetische afwijkingen die wijzen op AML
• JMML-patiënten bij wie de diagnose van het Noonan-syndroom wordt vermoed op
basis van de klinische geschiedenis en / of de presentatie van symptomen
• Patiënten met secundaire MDS met onderliggend beenmergfalen of met familiale
MDS
• Geïsoleerde extramedullaire ziekte
• Symptomatische CNS-betrokkenheid
• Actuele ongecontroleerde infectie
• Cardiale toxiciteit (verkortingsfractie lager dan 28%)
• Gelijktijdige behandeling met andere antikankertherapie is niet toegestaan
• Zwangere of borstvoedende patiënten
• Patiënten die niet regelmatig gevolgd kunnen worden om psychologische,
sociale, familiale of geografische redenen
• Patiënt waarvan verwacht wordt dat zij de richtlijnen voor toxiciteit niet
naleven.
• Voorafgaande behandeling met een demethylerend middel
• Allergie voor azacitidine of mannitol.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-022235-10-NL |
| CCMO | NL34475.078.11 |