Een gerandomiseerd fase-II onderzoek naar osimertinib en bevacizumab versus enkel osimertinib als tweedelijnsbehandeling van NKCLC in stadium IIIb-IVb met bevestigde EGFRm en T790M

Sinds tientallen jaren is longkanker een van de meest voorkomende kankers
wereldwijd. In 2012 waren er naar schatting 1.8 miljoen nieuwe gevallen ( 12,9%
van het totaal). Longkanker is ook de meest voorkomende oorzaak van
kankergerelateerd overlijden.

Niet-kleincellig longcarcinoom vertegenwoordigt ongeveer 80% tot 85% van
longkankers. Helaas, op het moment van diagnose hebben ongeveer 70% van
niet-kleincellig longkanker patiënten reeds gevorderde of gemetastaseerde
ziekte waar chirurgische resectie niet mogelijk is. Bovendien is een
aanzienlijk percentage van patiënten met een vroeg stadium niet-kleincellig
longkanker patiënten die na operatie toch metastasen op afstand ontwikkelen en
dus sterven als gevolg van de longkanker. Patienten met een niet-geselecteerd
gevorderd niet-kleincellig longkanker hebben een mediane overleving van 10 tot
12 maanden.

Door vooruitgang in de moleculaire biologie is de therapeutische benadering van
niet-kleincellig longkanker veranderd. De keuze van behandeling wordt nu
gericht op de aanwezigheid van bepaalde mutaties. Bijvoorbeeld mutaties in de
*epithelial growth factor receptor* (EGFR). Tyrosine kinase inhibitors ( TKI*s)
zoals erlotinib die inwerken of EGFR mutaties zijn nu een gevestigde waarde in
de eerste lijn in patiënten met EGFRm niet-kleincellig longkanker. Ondanks het
bereiken van een zeer goede respons en een duurzaam voordeel gedurende eerste
lijns EGFR TKI behandeling zullen deze toch patiënten behandelingsresistentie
ontwikkelen na 9 tot 14 maanden.

Na progressie onder EGFR-TKI behandeling blijven de overlevingskansen van
patiënten met gevorderd niet-kleincellig longkanker klein. Behandeling volgend
op progressie wordt gekozen aan de hand van performantie status, symptomen en
ziekte omvang.
Traditioneel werden patiënten behandeld met chemotherapie. Voor patiënten die
platina-bevattende doublet chemotherapie kunnen verdragen, geniet deze
behandeling de voorkeur. Gemiddelde progressie vrije overleving onder deze
tweede lijnsbehandeling is 3 tot 6 maand. Na progressie op zowel een EGFR TKI
en doublet chemotherapie blijft enige optie voor patiënten met EGFRm
niet-kleincellig longkanker het herintroduceren van behandeling met EGFR TKI of
starten met palliatieve chemotherapie.

Een aantal EGFR-TKI resistentie mechanismen worden gepostuleerd, maar het meest
geobserveerde mechanisme is de verschijning van de T790M mutatie in EGFR. Deze
mutatie wordt gezien in 60% van de patiënten met progressie na EGFR TKI.

Osimertinib is een nieuwe derde generatie onomkeerbare inhibitor van beide
EGFRm-sensibiliserende en T790M resistentie mutaties. Dit geneesmiddel
onderscheid zich structureel van andere derde generatie TKI*s en biedt een
farmacologische gedifferentieerd profiel in vergelijking met eerdere eerste en
tweede generatie EGFR TKIs.

De *vascular endothelial growth factor (VEGF) is een belangrijke angiogene
factor in het regelen van angiogenese ( de groei van nieuwe bloedvaten uit
reeds bestaande bloedvaten. Dit proces ligt aan de basis van de groei van
solide tumoren, en het speelt een belangrijke rol in niet-kleincellig
longkanker. Telling van microvaten is een onafhankelijke indicator in de
prognose van niet-kleincellig longkanker. Daarenboven blijkt de gestegen
productie van VEGF te leiden tot resistentie aan EGFR inhiberende middelen.
Bevacizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal IgG1 antilichaam die
de interactie van VEGF-A en zijn receptor op de oppervlakte van endotheliale
cellen tegengaat. Door het neutraliseren van de biologische activiteit van VEGF
zal de tumorvascularisatie terugvallen, normaliseert de aanwezige
tumorvascularisatie en verminderd het vormen van nieuwe tumorbloedvaten.

Patienten met gevorderd niet-kleincellig longkanker blijken, klinisch gezien,
een betere overleving te hebben wanneer chemotherapie wordt gecombineerd met
anti-angiogene middelen zoals bevacizumab. Eerder werd aangetoond dat
bevacizumab in combinatie met platina-gebaseerde chemotherapie leidt tot een
betere werkzaamheid.

Preklinische studies suggereren dat erlotinib-resistentie mogelijks
geassocieerd is met zowel een stijging in tumorcellen als met een verhoogde
aanwezigheid van VEGF in het bindweefsel. Daarenboven wordt gesuggereerd dat
het gecombineerd blokkeren van VEGFR-en EGFR signalisatie een primaire of
verworven resistentie aan EGFR TKI kan tenietdoen. Preklinische studies tonen
ook aan dat een anti-VEGF therapie de anti-tumorale activiteit van anti-EGFR
therapieën kunnen versterken en eventuele EGFR-TKI resistentie gedeeltelijk
kunnen omkeren, doordat de concentratie van EGFR-TKI stijgt in tumorcellen waar
een hoge VEGF expressie aanwezig is.

In 2 klinische studies waarin de combinatie van erlotinib en bevacizumab worden
getest, wordt aangetoond dat deze combinatie, die zowel tumorcellen als su
tumor micro-omgeving aanvalt, een veelbelovende strategie is om de
werkzaamheid van anti-kankergeneesmiddelen te verbeteren in patiënten met EGFR
m niet-kleincellig longkanker, die progressief zijn behandeling met EGFR-TKI
en andere therapielijnen.

Er is dus een grote onvervulde medische behoefte aan nieuwe therapeutische
opties die de werkzaamheid van de gerichte kankertherapieën zoals EGFR-TKI
verder kunnen aanvullen en dit over meerdere therapielijnen. Osimertinib is een
nieuwe 3e generatie EGFR-TKI die zich richt op EGFR T790 resistentie mutatie.
Deze mutatie is de meest voorkomende oorzaak van EGFR TKI-therapie resistentie.
Er zijn sterke argumenten om EGFR-TKI te combineren met anti-angiogene
geneesmiddelen. Anti-angiogene middelen zoals bevacizumab hebben het
potentieel om de werkzaamheid van EGFR-TKI te verbeteren en kunnen het proces
van EGFR-TKI resistentie vertragen of zelfs tenietdoen. Het belangrijkste doel
van deze studie is om de werkzaamheid van de combinatie osimertinib en
bevacizumab te vergelijken met oismertinib monotherapie, in termen van
progressie vrije overleving.

Primaire doelstelling:
Beoordelen van de werkzaamheid van de combinatie van osimertinib en bevacizumab
versus enkel osimertinib in termen van progressievrije overleving (PFS)
beoordeeld met RECIST 1.1.

Secondaire doelstellingen:
Vergelijken van uitkomsten klinische werkzaamheid op korte en lange termijn
evenals van de verdraagbaarheid van de twee behandelingen.

Dit is een gerandomiseerd fase-II onderzoek naar osimertinib en bevacizumab
versus enkel osimertinib als tweedelijnsbehandeling van Niet kleincellig
longkanker in stadium IIIb-IVb met bevestigde EGFRm ( exon 19 deletie of L858R)
en T790M resistentie mutatie.
dit gerandomiseerde fase II onderzoek, zal 154 patienten randomiseren 1:1 in de
controle arm en controle arm. De randomisatie via blok randomisatie.
De Ethniciteit en testmateriaal T970M (Tumor vs circulerend DNA) zullen als
stratificatiefactoren worden gebruikt.

• Screening: binnen 28 dagen voor opname in de studie
• Behandelingsperiode: voor beide armen zullen studiebezoeken plaatsvinden om
de 3 weken, voor beoordeling van de kanker zullen CT-scans worden afgenomen om
de 9 weken.
o Experimentele arm: Osimertinib, 80 mg p.o., eenmaal daags plus bevacizumab 15
mg/kg i.v. op dag 1 van elke cyclus van 3 weken.
o Controlearm: Osimertinib, 80 mg p.o., eenmaal daags
• Bezoek van eind van studiebehandeling: dit bezoek zal worden gepland binnen
30 dagen na beslissing om te stoppen met de studiebehandeling of in het geval
dat de behandeling nog niet gestart is, binnen 30 na de geplande datum van
start met studiebehandeling.
• Opovolgingsbezoeken
1) Voor patienten die stoppen met de studiebehandeling voor ziekteprogressie
zullen opvolgingsbezoeken elke 9 weken plaatsvinden, tot ziekteprogressie zich
voordoet, of tot wanneer de studie stopt (hetgeen zich het eerste voordoet)
2) Voor progressieve patienten zullen opvolgingsbezoeken plaatsvinden om de 12
weken, tot de studie stopt.

Gedurende randomisatie zal de patient aan 1 van de 2 armen worden toegekend. Onderzoeksbehandeling (experimentele arm): Osimertinib (80mg, po) moet elke dag worden ingenomen op het zelfde tijdstip. Daarenboven krijgt de patient bevacizumab 1 maal om de 3 weken. Bevacizumab moet de eerste maal worden toegediend over 90 minuten, indien dit goed getolereerd kan het tweede infuus worden toegediend over 60 minuten. Indien deze infusie opnieuw goed getolereerd word mogen volgende infusen toegediend om de 30 minuten. Controle arm: Osimertinib (80mg, po) moet elke dag worden ingenomen op het zelfde tijdstip.

Bij de start van het onderzoek zullen lichamelijke, radiologische en
laboratoriumonderzoeken nodig zijn. Naast de standaard laboratoriumtesten zijn
tumor- en bloedmonsters nodig voor centrale confirmatie van T790M. Ook zal een
elektrocardiogram ( hartfilmpje )genomen worden, en wordt er een oogtest
uitgevoerd. Bij de vrouwen die zwanger kunnen worden zal een zwangerschapstest
(serum of urine) uitgevoerd worden voor de start van de studiebehandeling.
Tijdens de studiebehandeling zullen de patiënten om de 3 weken op bezoek komen
bij de onderzoeksarts voor een lichamelijk onderzoek en routine
bloedonderzoeken. Naast de routine bloedonderzoeken zal extra bloed worden
afgenomen voor centraal onderzoek 3 dagen voor cyclus 4 indien de patiënt in de
experimentele arm is gerandomiseerd of 9 weken na aanvang voor patiënten in de
controle arm. Daarnaast wordt er extra bloed afgenomen op tijdstip van
progressie. Indien de patiënt gerandomiseerd is in de controle arm moet
osimertinib (80mg, po) elke dag op hetzelfde tijdstip ingenomen worden. Indien
de patiënt opgenomen is in de experimentele arm, dan moet osimertinib (80mg,
po) elke dag op hetzelfde tijdstip ingenomen worden, daarenboven krijgt de
patiënt elke 3 weken bevacizumab toegediend. ( 15mg/kg over 90 minuten tijdens
de 1e toediening, over 60 minuten tijdens 2e toediening en over 30 minuten
tijdens de volgende toedieningen). Beide behandelingen zullen toegediend worden
tot ziekteprogressie, tenzij er onaanvaardbare bijwerkingen optreden of indien
de patiënt zijn/haar goedkeuring intrekt. De behandeling mag verder worden
gezet na progressie zolang de patiënt er klinisch voordeel van ondervind. Een
bezoek op het einde van de studie behandeling moet gebeuren binnen de 30 dagen
na de laatste dosis van studiebehandeling.

Opvolgingsbezoeken na het einde van de studiebehandeling maar voor
ziekteprogressie zullen om de 9 weken plaatsvinden (te rekenen vanaf het bezoek
*eind van studiebehandeling*) tot dat progressie zich voordoet of tot het eind
van de studie (hetgeen zich het eerste voordoet). Indien de patiënt
studiebehandeling stopt omwille van ziekteprogressie zullen opvolgingsbezoeken
gebeuren om 12 weken na datum waarop progressie tot het eind van de studie).

Er moet een recente CT scan (binnen 5 weken voor randomisatie) aanwezig zijn
bij opname in de studie. Tijdens studiebehandeling wordt deze CT scan om de 9
weken herhaald tot progressie zich voordoet.

Uit eerdere klinische onderzoekstudies blijkt dat osimertinib doeltreffend is
bij niet-kleincellig longkanker. Het Europees geneesmiddelen agentschap heeft
het gebruik van osimertinib bij patiënten met een T790M mutatie goedgekeurd.
Bevacizumab is reeds goedgekeurd voor gebruik bij een groot aantal kanker,
waaronder niet-kleincellig lonkanker.
Eerder werd aangetoond dat anti-angiogene agentia zoals bevacizumab in
combinatie met een tyrosine kinase inhibitor zoals erlotinib een verbeterde
werkzaamheid oplevert. Dit met een acceptabel veiligheidsprofiel. Eerdere
preklinische studies suggereren dat anti-angiogene middelen de intratumorale
opname van anti-kankergeneesmiddelen verhogen door het veranderen van de tumor
fysiologie wat zou leiden tot vertraging van behandelingsresistentie. Men meent
dat de combinatie van osimertinib en bevacizumab het potentieel heeft om een
bijkomend klinisch voordeel te bieden, dit in termen van verlengde en
verbeterde ziektecontrole en het potentieel heeft om therapie-resistentie uit
te stellen bij patiënten met EGRFm niet-kleincellig lonkanker (die eerder
progressief waren bij eerdere behandeling met EGFR-TKI ).

Samengevat biedt de combinatietherapie van osimertinib en bevacizumab een
significant overlevingsvoordeel voor patiënten met stadium IIIb-IVb
niet-kleincellig longcarcinoom met geconfirmeerd EGFRm en T790M.