Studie naar treat-to-target versus onderhoudsstrategieën met de standaardbehandeling bij patiënten met de ziekte van Crohn die behandeld worden met ustekinumab

Ustekinumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam in de vorm van een
immunoglobuline G1-kappa (IgG1k) dat zich met hoge affiniteit bindt aan de
subeenheid p40 van humaan IL-12 en IL-23 (humaan IL-12/23p40). Remming van
IL-12 en IL-23, en de daarmee verband houdende infammatoire
signaaltransductiecascades, via blokkering van de subeenheid p40 van IL-12 en
IL-23 is een nieuw werkingsmechanisme voor de behandeling van de ziekte van
Crohn.

Ustekinumab (STELARA®) is goedgekeurd door de EMA voor de behandeling van
matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen en adolescenten, en voor
de behandeling van actieve artritis psoriatica. Op het moment van het schrijven
van het protocol, heeft ustekinumab positief advies gekregen van het CHMP bij
EMA, en de goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de
behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van
Crohn die een onvoldoende respons hebben gehad met, verloren reactie op,
intolerant waren voor, of medische contra-indicaties hebben voor een van beide:
conventionele therapie, of TNFa antagonist therapie.

Inflammatoire darmziekten (IBD) zijn chronische, progressieve en lichamelijke
aandoeningen. De meeste huidige strategieën, die zich richten op de controle
van de symptomen, blijken geen significante verandering teweeg te brengen in
het natuurlijk beloop van de ziekte. Recente studies bij de ziekte van Crohn
onderstrepen de noodzaak om verder dan de symptomen en endoscopische /
macroscopische laesies te kijken met uiteindelijk als doel het voorkomen van
structurele schade en invaliditeit. Door de invasieve aard en / of de kosten
van endoscopie of transversale beelfvorming is een frequente herhalen van deze
procedure niet haalbaar. Hierdoor werden STELARA (ustekinumab) en surrogaat
biomarkers van ontsteking, onder andere CRP en fecale calprotectin (FC) in
toenemende mate bestudeerd in IBD.

Een 'treat-to-target' strategie wordt aanbevolen als een geoptimaliseerde
aanpak voor verschillende ziekten, waarbij strikt gedefinieerde behandeling
doelstellingen de beslissingen in de klinische praktijk vergemakkelijken. De
sleutel tot het succes van deze behandeling strategie is het vastleggen van de
juiste behandeling doelstellingen en de invoering van algoritmen om
therapeutische veranderingen binnen duidelijke termijnen te bereiken. Deze
aanpak is succesvol gebleken bij chronische immuun-gemedieerde inflammatoire
aandoeningen zoals reumatoïde artritis en artritis psoriatica. Onlangs is de
waarde van een dergelijke aanpak voorgetseld voor de behandeling van patiënten
met IBD.

Het doel van deze studie bij patiënten met de ziekte van Crohn behandeld met
ustekinumab is om aan te tonen dat een onderhouds- strategie gebaseerd op
vroege endoscopie gevolgd door regelmatige evaluatie van biomarkers (FC en CRP)
en klinische symptomen (CDAI) gevolgd door aanpassing van de behandeling in
geval van aanhoudende inflammatoire ziekte-activiteit (het niet de doelstelling
te halen) meer succesvol is in het bereiken van endoscopische verbetering dan
een pragmatische onderhoudsstrategie gebaseerd op de aanwijzingen uit de EU
SMPC voor het gebruik van ustekinumab bij de ziekte van Crohn.

Dit een internationaal, multicentrisch, gerandomiseerd, open-label,
parallelgroepen, interventioneel fase 3b-onderzoek naar ustekinumab bij
volwassen patiënten met actieve matige tot ernstige ziekte van Crohn. Er wordt
onderzocht in hoeverre de voordelen van een
'treat-to-target'-behandelingsstrategie groter zijn dan die van de standaard
behandelingsstrategie voor onderhoudsbehandeling. Bij de
'treat-to-target'-behandelingsstrategie wordt de behandeling met ustekinumab
aangepast op grond van regelmatige bepaling van de ziekteactiviteit op basis
van objectieve klinische en biologische uitkomstmaten en klinische symptomen.
De onderhoudsbehandeling in de arm met de standaard medische zorg is
pragmatisch, in overeenstemming met de SmPC van de EU voor ustekinumab bij de
ziekte van Crohn.

Er wordt naar gestreefd om 650 volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten
met endoscopische aanwijzingen voor actieve ziekte in het onderzoek op te
nemen. Voor de patiënten die in het onderzoek worden opgenomen geldt dat ze
voorafgaand aan het onderzoek onvoldoende of niet meer reageerden op
conventionele therapie of die niet verdroegen of dat ze een medische
contra-indicatie hadden voor conventionele therapie dan wel één eerdere
biologische therapie die is goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van
Crohn in de landen waarin het onderzoek wordt uitgevoerd. De patiënten voor het
onderzoek zijn óf nog niet eerder met een biologisch geneesmiddel behandeld óf
zijn eerder behandeld met maximaal één biologisch geneesmiddel dat is
goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Crohn.

Tijdens een screeningsperiode van maximaal 5 weken wordt beoordeeld of
patiënten in aanmerking komen voor het onderzoek en de endoscopische
onderzoeken bij de screening worden centraal beoordeeld voor gebruik als
uitgangswaarden. Bij week 0 wordt er bij alle in aanmerking komende patiënten,
overeenkomstig de SmPC van de EU, begonnen met een intraveneuze (i.v.)
inductiebehandeling met ustekinumab met een dosering van ongeveer 6 mg/kg op
basis van gewichtsgroepen. Bij Week 8 krijgen alle patiënten een s.c. injectie
van 90 mg ustekinumab.
Patiënten bij wie er bij Week 16 ten opzichte van Week 0 geen verbetering in de
CDAI-score van 70 punten (CDAI-70) is bereikt, verlaten het onderzoek. De
patiënten die in het onderzoek blijven, worden in een verhouding van 1:1
gerandomiseerd naar een van de twee armen voor de periode van de open-label
onderhoudsbehandeling tot Week 48: de 'treat-to-target'-arm of de arm met de
standaard medische zorg. De gerandomiseerde patiënten worden gestratificeerd
volgens niet eerder behandeld met een biologisch middel versus 1 keer eerder
behandeld met een biologisch middel voor de ziekte van Crohn en volgens
uitgangsscore voor de SES-CD *16 versus uitgangsscore voor de SES-CD >16.

In de arm met de standaard medische zorg worden de onderzoeksbezoeken gepland
volgens het tijdschema van de injecties voor de onderhoudsbehandeling, welk
tijdschema in overeenstemming is met de SmPC van de EU voor ustekinumab voor de
behandeling de ziekte van Crohn, waarin toediening om de 12 weken wordt
aanbevolen. Bij Week 16 (d.w.z. 8 weken na de eerste s.c. dosis), kan patiënten
dievolgens de beoordeling van de onderzoeker onvoldoende op de behandeling
hebben gereageerd, op dat moment een tweede s.c. dosis worden toegediend.
Tijdens de periode van de onderhoudsbehandeling volgens de standaard medische
zorg, bepaalt de onderzoeker welke klinische bepalingen er bij een opleving van
de ziekte worden gedaan. Bij patiënten die niet meer op de behandeling reageren
bij toediening om de 12 weken, kan, in overeenstemming met de SmPC van de EU,
worden overgegaan op toediening van een onderhoudsdosis om de 8 weken. Daarna
kunnen patiënten op basis van het klinisch oordeel op een doseringsschema van
om de 8 weken of om de 12 weken worden gezet. Bij patiënten die worden
behandeld volgens een doseringsschema van om de 8 weken kan de dosis van
ustekinumab bij een opleving van de ziekte daarentegen niet worden aangepast en
deze patiënten verlaten het onderzoek als ze volgens de beoordeling van de
onderzoeker geen baat zullen hebben bij voortzetting van de
onderzoeksbehandeling.

In de 'treat-to-target'-arm is de toewijzing aan de aanvankelijke
onderhoudsbehandeling met ustekinumab gebaseerd op de centraal beoordeelde
bevindingen van de ileocolonoscopie. Patiënten met, ten opzichte van de
uitgangswaarde, een verbetering in de SES-CD-score van <25% bij Week 16 worden
toegewezen aan een onderhoudsbehandeling met een doseringsschema van om de 8
weken Patiënten met, ten opzichte van de uitgangswaarde, een verbetering in de
SES-CD-score van *25% bij Week 16, worden toegewezen aan een doseringsschema
van om de 12 weken. Daarna wordt de onderhoudsbehandeling met ustekinumab
aangepast op grond van de bepalingen in het kader van 'treat-to-target' bij de
onderzoeksbezoeken (vanaf Week 24 voor patiënten die zijn toegewezen aan het
doseringsschema van om de 8 weken of vanaf Week 20 voor de groep met het
doseringsschema van om de 12 weken). Het behandelingsdoel is gehaald bij:
-een CDAI-score van <220 en een CDAI-70-respons (gedefinieerd als een
verbetering in de CDAI-score van 70 punten ten opzichte van de uitgangswaarde)
EN:
- een CRP-waarde van *10 mg/l of een FC-waarde van *250 *g/g.
Voor proefpersonen die geen verhoogd CRP hebben bij baseline (dwz CRP * 2,87 mg
/ L in week 0) in de aanwezigheid van een actieve ziekte, zal CRP niet worden
beschouwd als een biomarkerdoel voor dosisaanpassing.

Bij patiënten bij wie het behandelingsdoel is gehaald, blijft de
doseringsfrequentie van ustekinumab hetzelfde. Bij patiënten bij wie het
behandelingsdoel niet is gehaald, wordt de doseringsfrequentie voor de
onderhoudsbehandeling geoptimaliseerd: bij patiënten met eerder een
doseringsschema van om de 12 weken wordt overgegaan op toediening om de 8
weken; bij patiënten met eerder een doseringsschema van om de 8 weken wordt
overgegaan op toediening om de 4 weken. Bij patiënten bij wie vervolgens bij
het volgende onderzoeksbezoek 4 weken na de toediening het behandelingsdoel
niet is gehaald, kan de doseringsfrequentie niet verder worden geoptimaliseerd
en deze patiënten verlaten het onderzoek. Bij patiënten die tussen de geplande
onderzoeksbezoeken voor de 'treat-to-target'-arm te maken krijgen met een
opleving van de ziekte, worden de CDAI-score en de biomarkers CRP en FC
bepaald. Bij patiënten bij wie het behandelingsdoel niet is gehaald, wordt de
doseringsfrequentie aangepast.

Alle patiënten hebben een onderzoeksbezoek bij Week 0, 8 en 16 en op de
tijdstippen die zijn gepland voor de toediening van de onderzoeksbehandeling en
bij Week 48. Voor beide armen geldt dat patiënten die tussen de geplande
onderzoeksbezoeken te maken krijgen met een opleving van ziekte ten tijde van
deze opleving zullen worden onderzocht. Bij het onderzoeksbezoek van Week 48
wordt een laatste ileocolonoscopisch onderzoek verricht. Patiënten die
voorafgaand aan Week 48 stoppen met de behandeling gaan ten tijde van de
stopzetting naar een bezoek voor vroegtijdige beëindiging, tenzij de
toestemming voor het onderzoek is ingetrokken. Bij een bezoek voor vroegtijdige
beëindiging moet onder meer een ileocolonoscopisch onderzoek worden verricht.

Patiënten mogen in het onderzoek worden opgenomen bij behandeling met orale
corticosteroïden in een dosering die equivalent is aan *40 mg prednison/dag of
bij behandeling met budesonide in een dosering van *9 mg/dag. Voor patiënten
die met corticosteroïden worden behandeld en bij Week 16 worden gerandomiseerd
(CDAI-70-responders) is afbouw van corticosteroïden verplicht. Er is in het
protocol een schema voor afbouw van corticosteroïden gespecificeerd. Er kan bij
patiënten die al op de behandeling met ustekinumab reageren (CDAI-70-respons)
vanaf Week 8 met de afbouw van corticosteroïden worden begonnen.

Vanaf

Op week 0 wordt er bij alle in aanmerking komende patiënten begonnen met een intraveneuze (i.v.) inductiebehandeling met ustekinumab met een dosering van ongeveer 6 mg/kg op basis van gewichtsgroepen. op Week 8 krijgen alle patiënten een s.c. injectie van 90 mg ustekinumab. Patiënten bij wie er bij Week 16 ten opzichte van Week 0 geen verbetering in de CDAI-score van 70 punten (CDAI-70) is bereikt, verlaten het onderzoek. De patiënten die in het onderzoek blijven, worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar een van de twee armen voor de periode van de open-label onderhoudsbehandeling tot Week 48: de 'treat-to-target'-arm of de arm met de standaard medische zorg. In de arm met de standaard medische zorg worden de onderzoeksbezoeken gepland volgens het tijdschema van de injecties voor de onderhoudsbehandeling (om de 12 of 8 weken) volgens de beoordeling van de onderzoeker. Bij patiënten die worden behandeld volgens een doseringsschema van om de 8 weken kan de dosis van ustekinumab bij een opleving van de ziekte daarentegen niet worden aangepast en deze patiënten verlaten het onderzoek als ze volgens de beoordeling van de onderzoeker geen baat zullen hebben bij voortzetting van de onderzoeksbehandeling. In de 'treat-to-target'-arm is de toewijzing aan de aanvankelijke onderhoudsbehandeling met ustekinumab gebaseerd op de centraal beoordeelde bevindingen van de ileocolonoscopie (om de 12 of 8 weken). Daarna wordt de onderhoudsbehandeling met ustekinumab aangepast op grond van de bepalingen in het kader van 'treat-to-target' bij de onderzoeksbezoeken (vanaf Week 24 voor patiënten die zijn toegewezen aan het doseringsschema van om de 8 weken of vanaf Week 20 voor de groep met het doseringsschema van om de 12 weken). Het behandelingsdoel is gehaald bij: - een CDAI-score van <220 en een CDAI-70-respons (gedefinieerd als een verbetering in de CDAI-score van 70 punten ten opzichte van de uitgangswaarde) EN: - een CRP-waarde van >10 mg/l of een FC-waarde van >250 >g/g. Voor proefpersonen die geen verhoogd CRP hebben bij baseline (dwz CRP > 2,87 mg / L in week 0) in de aanwezigheid van een actieve ziekte, zal CRP niet worden beschouwd als een biomarkerdoel voor dosisaanpassing. Bij patiënten met eerder een doseringsschema van om de 12 weken wordt overgegaan op toediening om de 8 weken; bij patiënten met eerder een doseringsschema van om de 8 weken wordt overgegaan op toediening om de 4 weken. Bij patiënten bij wie vervolgens bij het volgende onderzoeksbezoek 4 weken na de toediening het behandelingsdoel niet is gehaald, kan de doseringsfrequentie niet verder worden geoptimaliseerd en deze patiënten verlaten het onderzoek. Vanaf week 48 zullen patiënten de ustekinumab-behandeling voortzetten in de periode van onderzoekverlenging, tot week 104. De frequentie van de dosering zal gebaseerd zijn op endoscopische en / of klinische remissie in week 48 en vervolgens op klinische remissie en biomarkerbevindingen.

Voor bijwerkingen van Ustekinumab verwijs ik naar het geïnformeerd
toestemmingsformulier.
Voor bijwerkingen van tests:

Bloedafname: Bij bloedafname kan er een bloeduitstorting ontstaan op de plek
waar de naald in de huid gaat. Iemand kan flauwvallen bij het afnemen van bloed
en in zeldzame gevallen kan er een infectie optreden.

Risico*s van röntgenonderzoek: De stralingsdosis in de röntgenopname(s) die
voor dit onderzoek worden gemaakt, is gering. Er is geen risico van betekenis
voor deze hoeveelheid straling.

Risico*s van ecg: Er is doorgaans geen risico verbonden aan het ondergaan van
een ecg. De pleisters kunnen aan uw huid trekken of roodheid of jeuk
veroorzaken.

Ileocolonoscopie: Een lang, flexibel buisje wordt langs het rectum in de dikke
darm gebracht tot aan het laatste deel van de kronkeldarm. De arts zal dit in
meer detail uitleggen voordat de procedure wordt uitgevoerd en zal ook uitleg
geven over de mogelijke risico's en ongemakken.

Een echoapparaat bestaat uit een computer en een transducer (kop) waarmee het
lichaam wordt gescand. Een transducer is een klein, in de hand gehouden
apparaat dat ongeveer zo groot is als een stuk zeep en via een snoer met de
scanner is verbonden.Op de huid over het te onderzoeken gebied wordt gel
aangebracht, waarna de transducer stevig tegen de huid wordt gedrukt om beelden
te maken. De arts zal dit in meer detail uitleggen voordat de procedure wordt
uitgevoerd en zal ook uitleg geven over de mogelijke risico's en ongemakken.