Genen en psychopathologie van het 22q11.2 deletie syndroom: Een longitudinale studie.

Schizofrenie en autisme zijn psychiatrische ziekten met een veelal ernstig
beloop. Een effectieve behandeling bestaat nog niet. De belangrijkste reden
voor het ontbreken van een behandeling is de nog beperkte kennis over de
biologische mechanismen die leiden tot deze stoornissen. Een manier om meer te
weten te komen over welke biologische processen verstoord zijn is het
identificeren van genen die geassocieerd zijn met de ziekte. Een gen codeert
voor een eiwit, en het eiwit vervult een biologische taak. Dus als een
gen-ziekte associatie wordt ontdekt kunnen vervolgstudies ingaan op de rol van
het eiwit dat door het bewuste gen wordt gecodeerd. Op die manier wordt het
(verstoorde) biologische proces dat bijdraagt aan het ontstaan van een ziekte
verhelderd. En dat is een eerste, belangrijke stap richting de ontwikkeling van
betere behandelingen.

Het probleem is dat ondanks het feit dat er veel bewijs is gevonden dat
genetica bij zowel autisme als schizofrenie een belangrijke rol speel, de
identificatie van de betrokken genen vooralsnog zeer moeizaam verloopt. Redenen
hiervoor zijn o.a. 1) het feit dat er waarschijnlijk sprake is van veel genen
met elk een bescheiden effect op het ziekte risico, 2) er een subgroep van
patienten is bij wie uiterst zeldzame genetische varianten met een groot effect
zijn aangetoond en 3) dat de ziekten schizofrenie en autisme zeer heterogeen
zijn; i.e. dat verschillende biologische mechanismen tot een vergelijkbaar
klinisch fenotype kan leiden. De motivatie voor de huidige studie kan worden
geformuleerd in de context van deze moelijkheden.

Mensen met het 22q11.2 deletie syndroom missen een deel van chromosoom 22
waarbij ongeveer 30 - 50 genen zijn betrokken. Verschillende onderzoeken hebben
aangetoond dat ongeveer 20 tot 30% van de volwassenen met 22q11DS schizofrenie
ontwikkelt, terwijl in de kindertijd bij 30 tot 50% sprake is van een autisme
spectrum stoornis.

Om twee redenen heeft een longitudinale studie naar de psychiatrische
stoornissen in individuen met 22q11.2DS een grote potentie:
a. De populatie van 22q11.2DS patienten kan beschouwd worden als
groep met een bijzonder hoog risico op het ontwikkelen van psychose,
vergelijkbaar met de eeneiige tweelingbroer of -zus van iemand met
schizofrenie.
b. het is aannemelijk dat een of enkele genen in het 22q11.2 gebied
een rol speelt in het ontstaan van psychose en autisme bij 22q11.2DS.
c. In tegenstelling tot de grote biologische heterogeniteit van deze
ziekten in de algemene bevolking, is het aannemelijk dat bij verschillende
patienten met schizofrenie én 22q11DS eenzelfde biologische mechanisme een rol
speelt.

Een studie naar de genetische factoren van schizofrenie in een groep van mensen
met 22q11DS kan zich dus beperken tot 30 tot 50 potentiële risicogenen. Ter
vergelijking: in een vergelijkbare studie in de algemene bevolking moet
rekening gehouden worden met ~25.000 potentiële risicogenen.

Gedurende de follow-up metingen (T1 en T2) van deze studie anticiperen we erop
dat ongeveer 20% van de deelnemers schizofrenie zullen ontwikkelen. Het
onderverdelen van het cohort in "cases"en "controls" op grond van de
schizofrenie ontwikkeling kan beschouwd worden als de basis van het
onderzoeksprotocol.

Doel 1: de identificatie van vroege klinische voorspellers voor schizofrenie.

Doel 2: de identificatie van genetische variatie die geassocieerd is met
schizofrenie en autisme

Doel 3: de identificatie van structurele en functionele kenmerken van het brein
die gecorreleerd kunnen worden met a. de ontwikkeling van schizofrenie, b.
autisme en taalstoornissen en c. genetische varianten in de 22q11.2 regio.

Minimaal vierhonderd deelnemers met de 22q11.2 deletie zullen deelnemen aan
meerdere metingen (T0, T1, T2, of Tx) met een interval van 3 à 4 jaar, waarvan
minimaal twee honderd en vijftig deelnemers 25 jaar of ouder zullen zijn ten
tijde van de laatste meting. De metingen bestaan uit de volgende onderzoeken:

- psychiatrische evaluatie
- neuropsycholische testen, inclusief intelligentie en taalonderzoek
- het bepalen van de concentratie van het aminozuur proline in het bloed
- het genotyperen van specifieke DNA variatie en het bepalen van genoomwijde
RNA expressie profielen
- beeldvormend onderzoek van de hersenen, o.a. functionele en structurele
studies m.b.v. MRI.

- DNA onderzoek bij de biologische ouders (n=400) op die manier kan worden
nagegaan of het uitmaakt of de deletie op het paternale dan wel op het
maternale chromosoom 22 ligt.

Behalve het geringe risico van een standaard bloedafname (venapunctie) is er
geen noemenswaardig risico verbonden aan de onderzoeken in dit protocol. Het
afnemen van bloed ten behoeve van het genetisch onderzoek (DNA en RNA) en de
proline bepaling impliceert in principe echter geen extra invasieve procedure;
er wordt gebruik gemaakt van het moment van bloedafname dat om klinische
redenen zowieso geïndiceerd is bij personen met 22q11.2DS.

Bij alle jongeren met 22q11.2DS, ook zij die ervoor kiezen niet deel te nemen
aan het wetenschappelijk onderzoek, wordt op grond van een goede klinische
zorg, een psychiatrische en neuropsychologische evaluatie alsmede
bloedonderzoek geadviseerd. De extra belasting bij deelname aan het onderzoek
bestaat dus voornamelijk uit het aanvullend taalonderzoek en het beeldvormend
(MRI) onderzoek. Dit onderzoek is risicovrij, en heeft een duur van 90 minuten
(inclusief voorbereiding en uitleg) per meting. Bij deelname aan het onderzoek
wordt tevens meer bloed afgenomen dan strikt noodzakelijk is voor klinische
doeleinden, en de deelnemer wordt gevraagd om vanaf de avond (22:00)
voorafgaand aan de bloedafname nuchter te blijven.

Bloedafname bij ouders gebeurt exclusief omwille van het genetisch onderzoek.

Belangrijk is dat participanten en ouders keuzevrijheid hebben om deel te nemen
aan bepaalde onderdelen van het onderzoek en aan andere niet.