- Deel I: Onderzoeken van veiligheid en de tolerantie, evenals de dosis-PD en PK / PD-relatie van CDZ173 bij patiënten met APDS / PASLIen dosis bepaling voor deel 2.- Deel II: Onderzoeken van de klinische werkzaamheid van CDZ173 bij patiënten met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Immunodeficiëntiesyndromen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Deel I:
* Onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid: AEs, lichamelijk onderzoek,
vital signs, ECG, laboratorium testen (hematologie, klinische chemie,
urine-analyse)
* Bepaling van dosis-PD en PK/PD relatie: CDZ173 and pAkt remming in
ongestimuleerde en gestimuleerde bloed samples
Deel II: Co-primair eindpunt;
- Wijziging t.o.v. baseline in the log10 transformed sum of product of
diameters (SPD) in the index lesions selected as per the Cheson
methodology from MRI/CT imaging.
- Wijziging t.o.v. baseline in percentage van naïve B cellen van totaal aantal
B cellen
Secundaire uitkomstmaten
* Deel II: MRI/CT* e.g. 3D volume van index en meetbare non-index lesies
geselecteerd volgens 'the Cheson methodology', en 3D
volume en 2D grootte van de milt.
* Deel I en II: PK parameters: zowel na single dose CDZ173 (dat wil zeggen na
de eerste toediening; inclusief maar niet beperkt tot Cmax en AUC) als door
evaluatie na meermalige dosering
* Deel I en II: SF-36 en WPAI-CIQ
Questionnaire)
* Deel I en II: Visual analogue scales voor PGA en PtGA (voor deel II is de PGA
een key secundair eindpunt)
* Deel I en II:
- C reactive protein (CRP), Lactaat dehydrogenase (LDH)
- Voor deel II additioneel: beta2 microglobuline, ferritine, fibrinogeen en
erythrocyten sedimentatie ratio (ESR)
* Deel I en II: Patient verslagen mbt voordelen behandeling
* Deel II: Alle veiligheids parameters; AEs, lichamelijk onderzoek, vital
signs, ECG, laboratorium testen (hematologie, klinische chemie, urine-analyse)
Achtergrond van het onderzoek
Dit onderzoek richt zich op patiënten met APDS / PASLI (geactiveerde PI3K-delta
syndroom / p110delta-activerende mutatie die senescente T cellen,
lymfadenopathie en immunodeficiëntie veroorzaakt):
* Senescente cellen zijn beschadigde, verouderde cellen, die zich niet meer
vermenigvuldigen.
* Lymfadenopathie betekent dat de lymfklieren ziekelijk gezwollen zijn.
* Immunodeficiëntie betekent dat het afweersysteem van het lichaam tegen
infecties slecht functioneert.
Verschijnselen van APDS / PASLI zijn onder andere steeds terugkerende infecties
en gezwollen lymfklieren. Bij APDS / PASLI is een bepaald eiwit, het
PI3K-eiwit, overactief. Het overactieve PI3K-eiwit zorgt ervoor dat bepaalde
cellen die belangrijk zijn voor het afweersysteem van het lichaam niet goed
werken. Daardoor kan het lichaam zich niet goed verdedigen tegen ziektekiemen.
Het overactieve PI3K-eiwit zorgt er ook voor dat de lymfklieren opzwellen door
een abnormale toename van witte bloedcellen. CDZ173 is een onderzoeksmiddel dat
de werking van het PI3K-eiwit remt.
Doel van het onderzoek
- Deel I: Onderzoeken van veiligheid en de tolerantie, evenals de dosis-PD en
PK / PD-relatie van CDZ173 bij patiënten met APDS / PASLI
en dosis bepaling voor deel 2.
- Deel II: Onderzoeken van de klinische werkzaamheid van CDZ173 bij patiënten
met APDS / PASLI
Onderzoeksopzet
Deel I:
6 proefpersonen uit verschillende landen (in Verenigde Staten en Europa) doen
mee aan dit onderzoek, waarvan 1 in Nederland.
Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 7 weken, gevolgd
door een onderzoeksbehandeling, waarin 12 weken lang het middel twee keer daags
oraal wordt ingenomen.
Gedurende deze periode worden drie verschillende doseringen CDZ173 gebruikt.
Elke dosering wordt 4 weken lang gebruikt door de proefpersoon:
* Week 1-4: twee keer daags één capsule met 10 mg (dus in totaal 2 capsules per
dag, totaal 20 mg/dag)
* Week 5-8: twee keer daags drie capsules met 10 mg (dus in totaal 6 capsules
per dag, totaal 60 mg/dag)
* Week 8-12: twee keer daags één capsule met 70 mg (dus in totaal 2 capsules
per dag, totaal 140 mg/dag)
Tijdens het gehele onderzoek zijn er in totaal 12 controlebezoeken over een
periode van ongeveer 6 maanden. Drie bezoeken (bezoek 3, 6 en 9) duren een hele
dag, de overige bezoeken duren 2 tot 3 uur.
Na afloop van de 12 weken onderzoeksbehandeling volgt een follow-up periode van
4 weken, gevolgd door een afsluitend controlebezoek.
Deel II:
30 proefpersonen, waarvan 3 in Nederland, zullen deelnemen aan deel II van dit
onderzoek.
Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 7 weken, gevolgd
door een onderzoeksbehandeling, waarin 12 weken lang het middel twee keer daags
oraal wordt ingenomen.
Gedurende deze periode krijgt de proefpersoon 1 van de volgende behandelingen:
* Twee keer daags één capsule placebo
* Twee keer daags één capsule met 70 mg (dus in totaal 2 capsules per dag,
totaal 140 mg/dag)
Na afloop van de 12 weken onderzoeksbehandeling volgt een follow-up periode van
4 weken, gevolgd door een afsluitend controlebezoek.
Tijdens het gehele onderzoek zijn er in totaal 8 bezoeken over een periode van
ongeveer 5 maanden. 1 bezoek (bezoek 3) duurt een hele dag (8 uur) en de
overige bezoeken duren ongeveer 4 uur.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel I: > Week 1-4: twee keer daags één capsule met 10 mg (dus in totaal 2 capsules per dag, totaal 20 mg/dag) > Week 5-8: twee keer daags drie capsules met 10 mg (dus in totaal 6 capsules per dag, totaal 60 mg/dag) > Week 8-12: twee keer daags één capsule met 70 mg (dus in totaal 2 capsules per dag, totaal 140 mg/dag) Deel II: > Twee keer daags één capsule placebo > Twee keer daags één capsule met 70 mg (dus in totaal 2 capsules per dag, totaal 140 mg/dag)
Inschatting van belasting en risico
Risico:
Bijwerkingen CDZ173 en onderzoeksprocedures.
Belasting:
Deel I:
Studieduur circa 6 maanden, 15 bezoeken, varierend van 2-9 uur per bezoek.
Lichamelijk onderzoek: 6 keer
Bloedonderzoek: 13 keer, 15-80 ml per keer (totaalvolume: 532 mL)
Urine onderzoek: 13 keer
Vital signs: 13 keer
ECG: 13 keer
Scan CT/MRI: 2 keer.
Invullen vragenlijsten: 4 keer
Optioneel:
Farmacogenetisch/-genomics bloedonderzoek (6 ml): 1 keer
Er is sprake van verboden co-medicatie.
Deel II:
Studieduur circa 5 maanden, 8 bezoeken (7x 4 uur en 1 x 8uur).
Lichamelijk onderzoek: 8 keer
Bloedonderzoek: 8 keer, max. 60 ml per keer (totaalvolume: 300 mL)
Urine onderzoek: 8 keer
Vital signs: 8 keer
ECG: 8 keer
Vanaf 16 jaar: Scan CT/MRI: 2 keer. 12 tot en met 15 jarigen: MRI: 2x.
Invullen vragenlijsten: 4 keer
Invullen dagboekje gedurende onderzeoksbehandeling
Dragen actibelt (meting lichamelijke activiteit): 2 x gedurende 9
aaneengesloten dagen.
Optioneel:
Farmacogenetisch/-genomics bloedonderzoek (3 ml): 1 keer
Er is sprake van verboden co-medicatie.
Publiek
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Mannelijke en vrouwelijke patienten van 12 tot en met 75 jaar (inclusief), gediagnosticeerd met APDS/PASLI.
Patiënten met mutaties in PIK3CD of PIK3R1 mogen geïncludeerd worden.
* In deel I en II moet bij patienten sprake zijn van (extra)nodale lymfoproliferatie en klinisch aantoonbare verschijnselen die gepaard gaan met APDS/PASLI, zoals recidiverende KNO-infecties en/of een verminderde orgaanfunctie (bijv. long, lever) in de medische historie. Bovendien, in deel 2 moet bij patienten sprake zijn van ten minste één nodale laesie aangetoond middels een CT of MRI scan.
* Tijdens screening worden vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk en hartfrequentie) gemeten in zittende positie, nadat de patient minimaal drie minuten heeft gerust. De vital signs in zittende positie dienen binnen de volgende grenzen vallen:
* Systolische bloeddruk, 90-160 mmHg
* Diastolische bloeddruk, 50-95 mmHg
* Hartfrequentie, 40 - 100 slagen/min; tot110 slagen/min bij adolescenten
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Gebruik van instabiele intraveneuze (i.v.) Ig / subcutane (s.c.) Ig in de zes maanden voorafgaand aan screening. Een stabiele onderhoudsbehandeling met immunoglobuline, volgens de locale procedures, zoals regelmatige injecties met een vast doseerinterval (bijv. maandelijks) is acceptabel.
* Eerder gebruik of gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve geneesmiddelen zoals:
- Gebruik van een mTOR remmer (bijvoorbeeld sirolimus, rapamycine, everolimus) of PI3K* inhibitor (selectieve of niet-selectieve PI3K remmers) binnen 6 weken vóór de eerste toediening onderzoeksmedicatie. Echter kortstondig gebruik tot een totaal van 5 dagen is toegestaan, slechts tot 1 maand voor aanvang van dit onderzoek.
- B-cel depleters (bijvoorbeeld rituximab) binnen 6 maanden vóór de eerste toediening onderzoeksmedicatie. Als de patiënten eerder behandeld zijn met een B-cel depletie, dan normale waarde van de B-lymfocyten in het bloed is een voorwaarde.
- Belimumab of cyclofosfamide binnen 6 maanden vóór de eerste toediening onderzoeksmedicatie.
- Cyclosporine A, mycofenolaat, 6-mercaptopurine, azathioprine en methotrexaat binnen 3 maanden vóór de eerste toediening onderzoeksmedicatie.
- Glucocorticoïden boven 25 mg prednison of equivalent per dag binnen 2 weken vóór de eerste de eerste toediening onderzoeksmedicatie.
- Andere immunosuppressieve medicijnen waarvan de effecten naar verwachting zullen aanhouden bij de start van de onderzoeksmedicatie.
* Patienten die momenteel medicatie gebruiken die bekend staat als een sterke remmer of een matig of sterkte inductor van iso-enzym CYP3A, indien de behandeling niet kan worden gestopt of vervangen door een alternatief voor de start met de studiemedicatie.
* Patienten die momenteel geneesmiddelen gebruiken die door iso-enzym CYP1A2 worden gemetaboliseerd en een nauwe therapeutische breedte hebben (geneesmiddelen waarbij het effect van dosisverhoging door gelijktijdig gebruik van potentiele remmers kan leiden tot serieuze zorgen ten aanzien van de veiligheid (bijv. Torsade de Pointes)).
* Toediening van levende vaccins (inclusief verzwakte levende vaccins), startend vanaf zes weken voorafgaand aan de studie, tijdens de studie en tot zeven dagen na de laatste dosering CDZ173.
* Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, waarbij zwangerschap gedefinieerd is als de situatie van de vrouw na conceptie en tot het einde van de gestatie (draagtijd), bevestigd door een positieve hCG laboratorium test.
* Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als vrouwen die fysiek in staat zijn om zwanger te raken, tenzij zij gebruikmaken van zeer effectieve methoden van anticonceptie gedurende de periode van doseren van studiemedicatie en tot en met twee dagen na staken van de studiemedicatie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-003876-22-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02435173 |
| CCMO | NL57174.078.16 |