EEN OPEN-LABEL VERLENGINGSONDERZOEK VOOR PROEFPERSONEN MET CHRONISCHE MYELOÏDE LEUKEMIE (CML) DIE EERDER HEBBEN DEELGENOMEN AAN BOSUTINIB-ONDERZOEK B1871006 OF B1871008.

Bosutinib (Bosulif®) is een orale, biobeschikbare, sterke, selectieve, dubbele
Src-Abl tyrosinekinaseremmer (TKI), die is ontwikkeld in tabletvorm voor de
behandeling van volwassen patiënten met Philadelphia-positieve (Ph+) chronische
myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, die eerder met een andere
tyrosinekinasetherapie zijn behandeld.

CML is de vierde meest voorkomende leukemie bij volwassenen; elk jaar zijn er
bijna 5.000 nieuwe gevallen in de Verenigde Staten.¹ CML verloopt als regel in
drie fasen. In de initiële, chronische fase worden de meeste patiënten
gediagnosticeerd; uiteindelijk ontwikkelt deze fase zich tot een meer
gevorderde acceleratiefase, die culmineert in een blastencrisis, een zeer
behandelings-refractaire vorm van acute leukemie die een myeloïd of lymfoïd
fenotype vertoont. De transformatie van CML van een dodelijke ziekte in een
chronische ziekte die zich in het afgelopen decennium heeft voorgedaan, is toe
te schrijven aan de ontwikkeling van TKI*s, kleine moleculen die de
kinaseactiviteit van BCR-ABL1(2) remmen.

Bosutinib wordt ontwikkeld voor de behandeling van
philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myelogene leukemie (CML) en
om ziekteprogressie uit te stellen bij patiënten met autosomaal dominante
polycystische nierziekte (ADPKD). De ervaring met bosutinib bij mensen is
gebaseerd op preliminaire informatie van patiënten in klinische onderzoeken,
inclusief patiënten met Ph+ leukemie, patiënten met solide tumoren, waaronder
gevorderde of metastatische borstkanker, patiënten met autosomaal dominante
polycystische nierziekte en gezonde patiënten. Zoals beschreven in de
Onderzoekersbrochure over bosutinib van mei 2016, hebben ongeveer 2.478
patiënten, inclusief 2.141 patiënten met kanker, ten minste 1 dosis bosutinib
gekregen in 24 klinische onderzoeken.

In de fase 1-, fase 2- en fase 3-onderzoeken die tot op heden zijn uitgevoerd
is aangetoond dat bosutinib een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft. In het
algemeen omvatten AE's met bosutinib voornamelijk laaggradige
gastro-intestinale toxiciteiten en algemene symptomen, zoals vermoeidheid en
asthenie. Andere vaak voorkomende AE's zijn uitslag en verhoogde plasmawaarden
van hepatisch transaminase (alanineaminotransferase [ALAT] en
aspartaataminotransferase [ASAT]). Na continue dagelijkse toediening bij
kankerpatiënten verdwenen de meeste gastro-intestinale AE's met therapie,
onderbreking van de behandeling en/of verlaging van de dosis en minder vaak
door beëindiging van bosutinib in geval van dosisbeperkende toxiciteiten.

Op 4 september 2012 is bosutinib goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug
Administration (FDA) voor de behandeling van volwassen patiënten met Ph+ CML in
de chronische en geaccelereerde fase en een blastencrisis, die resistent waren
voor een eerdere therapie of deze niet konden verdragen. Onlangs, op 17 januari
2013, heeft de CHMP een positief advies verleend en aanbevolen bosutinib een
voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen te verlenen in de
Europese Unie (EU), voor de behandeling van volwassen patiënten met Ph+ CML in
de chronische en acceleratiefase en blastencrisis, die eerder waren behandeld
met een of meer tyrosinekinaseremmers en voor wie imatinib, nilotinib en
dasatinib niet als geschikte behandelingsopties worden beschouwd. Die
goedkeuringen zijn verleend voornamelijk gebaseerd op de resultaten van het
fase 1/2-onderzoek (B1871006) bij volwassen patiënten met Ph+ leukemie bij wie
eerdere TKI-therapie had gefaald, en ondersteund door de resultaten verkregen
als onderdeel van het fase 3-onderzoek (B1871008), waarin bosutinib met
imatinib werd vergeleken bij recent gediagnosticeerde patiënten met Ph+ CML in
de chronische fase.

Dit onderzoek is een behandelingsverlengingsprotocol dat erop is gericht om
langetermijnbehandeling met bosutinib mogelijk te maken voor patiënten in een
chronische of gevorderde fase van Ph+ CML die bosutinib hebben gehad in een
vorig door Pfizer gesponsord onderzoek naar CML (d.w.z. onderzoek B1871006 en
B1871008) en die naar het oordeel van de onderzoeker mogelijk klinisch voordeel
zouden kunnen hebben van een voortgezette behandeling met bosutinib. Dit
onderzoek zal ook de verzameling van gegevens van de daaropvolgende
TKI-therapie en de overleving op lange termijn mogelijk maken van al deze
patiënten, inclusief die patiënten die de behandeling al hebben beëindigd en nu
in de langetermijn-follow-upfase van het hoofdonderzoek zijn of dit hebben
voltooid. En tenslotte zal dit onderzoek voldoen aan de eis van het Europees
Geneesmiddelenbureau (European Medicines Agency (EMA)) om na de goedkeuring,
veiligheidsgegevens over de incidentie van diarree na overschakeling van het
preparaat in het klinisch onderzoek op het commerciële bosutinibpreparaat te
verzamelen en te analyseren. Er moet tevens alles in het werk worden gesteld om
geschikte patiënten in te schrijven bij dit verlengingsonderzoek. De patiënten
die in China zijn ingeschreven, zijn vanwege een gebrek aan lokale hulpbronnen,
uitgesloten van de vereisten voor de farmacokinetische (PK) en mutatieanalyses
van de BCR ABL-kinasedomeintest.

De doelstellingen van het huidige onderzoek zijn:

1. De behandeling met bosutinib op lange termijn mogelijk te maken voor
patienten in de chronische of geaccelereerde fase van Ph+ CML die bosutinib
hebben gehad tijdens een vorig, door Pfizer gesponsord onderzoek naar CML
(d.w.z. onderzoek B1871006 en B1871008) en die naar het oordeel van de
onderzoeker mogelijk klinisch voordeel zouden kunnen hebben van een
voortgezette behandeling met bosutinib;

2. Veiligheids- en werkzaamheidsgegevens op de lange termijn voor bosutinib te
verzamelen;

3. De duur van de klinische voordelen voor Ph+ CML-patienten behandeld met
bosutinib te beoordelen;

4. Te voldoen aan de eis van het Europees Geneesmiddelenbureau (European
Medicines Agency (EMA)) om na de goedkeuring, veiligheidsgegevens over de
incidentie van diarree na overschakeling van het preparaat in het klinisch
onderzoek op het commerciële bosutinibpreparaat te verzamelen en te analyseren.

Dit is een open-label behandelingsverlengingsprotocol voor bosutinib. Dit
protocol zal worden aangeboden aan die bosutinib-patienten die eerder in een
van de twee hoofdonderzoeken naar bosutinib bij CML (B1871006 of B1871008)
waren opgenomen.

Te includeren patienten omvatten de proefpersonen die * ten tijde van
goedkeuring van dit protocoamendementl * nog steeds bosutinib krijgen in een
van beide hoofdonderzoeken en naar het oordeel van de onderzoeker voordeel
hebben van de behandeling met bosutinib, en tevens patienten die al zijn
gestopt met bosutinib als onderdeel van de hoofdonderzoeken en zich nu in de
follow-up voor de overleving bevinden. Als onderdeel van het
verlengingsonderzoek zal de eerstgenoemde groep bosutinib blijven krijgen; de
laatstgenoemde groep zal alleen in de follow-up voor de overleving op lange
termijn worden ingeschreven.

Om de meest nauwkeurige en onbevooroordeelde statistische analyse van de
overleving op lange termijn te verkrijgen moeten bovendien zo veel mogelijk
patienten die bosutinib hebben gehad worden opgenomen in het
verlengingsonderzoek, inclusief de patienten die de 2 jaar follow-up hebben
voltooid zoals gepland in het onderzoek B1871006, en het onderzoek daarna
hebben beëindigd. Om die reden moet alles in het werk worden gesteld om opnieuw
contact op te nemen met alle patienten die het hoofdonderzoek B1871006 hebben
voltooid en hun de gelegenheid bieden om aan het verlengingsonderzoek deel te
nemen.

Elke patiënt blijft maximaal 10 jaar in het verlengingsonderzoek, voor
behandeling met bosutinib of de follow-up voor overleving op lange termijn, tot
de laatste patiënt 10 jaar follow-up heeft afgerond, te rekenen vanaf de datum
van zijn/haar eerste dosis bosutinib in het hoofdonderzoek. Wanneer die
mijlpaal is bereikt, wordt het huidige onderzoek afgesloten. Op dat moment gaan
de patiënten die nog steeds voordeel van bosutinib ondervinden over naar de
geschiktste therapie die op dat moment beschikbaar is.

Dit is een open-label verlengingsprotocol voor de behandeling met bosutinib. Dit protocol zal worden aangeboden aan die bosutinib-patiënten die eerder waren opgenomen in een van de twee hoofdonderzoeken naar bosutinib bij CML (B1871006 of B1871008). In dit verlengingsonderzoek krijgen patiënten die nog steeds worden behandeld open-label bosutinib. In dit onderzoek zal het commerciële bosutinibpreparaat worden gebruikt. De dosering is continu en in de dosis die momenteel wordt toegediend in het betreffende hoofdonderzoek. Elke patiënt krijgt dagelijks bosutinib tot de laatste patiënt 10 jaar follow-up heeft afgerond, tenzij er progressie van de aandoening, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden, intrekking van de toestemming of beëindiging van het onderzoek door de sponsor optreedt.

Voor een lijst met bijwerkingen en risico's van bosutinib, zie sectie E9 van
dit formulier.

Voordelen:
Het is mogelijk dat de conditie of gezondheid van de patiënt zal verbeteren
vanwege zijn/haar deelname aan het onderzoek. Er is echter geen garantie dat de
patiënt op enige wijze voordeel zal behalen. De informatie van dit onderzoek
kan andere mensen in de toekomst helpen..