Fase III multicenter gerandomiseerd onderzoek met via de mond toegediend LDK378 in vergelijking met standaard chemotherapie bij volwassenen met ALK-positieve niet-kleincellige longkanker die eerder behandeld zijn met chemotherapie (platinumbevattende doublet) en crizotinib

Longkanker is één van de meest voorkomende vormen van kanker in de wereld,
verantwoordelijk voor 12.7% van alle nieuwe gevallen van kanker wereldwijd. Het
is ook de meest voorkomende oorzaak van sterfte aan kanker. Niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) is verantwoordelijk voor meer dan 85% van alle gevallen
van longkanker. De huidige behandelingsmogelijkheden zijn niet bevredigend voor
de meeste NSCLC patiënten en de prognose blijft slecht ondanks behandeling met
chemotherapie, met een 5-jaarsoverleving van slechts 15%. Gedurende de laatste
jaren heeft de toegenomen kennis van de biologie van NSCLC geleid tot de
identificatie van moleculaire voorvallen die cruciaal zijn voor de maligne
transformatie en overleving van de kankercel en *moleculaire subgroepen* van
NSCLC patiënten die kandidaat zouden kunnen zijn voor doelgerichte therapie.
Als resultaat zijn er nieuwe doelgerichte behandelingsmogelijkheden ontwikkeld.
ALK is een receptor tyrosine kinase uit de insuline receptor superfamilie.
Herschikking van het ALK gen resulteert in afwijkende ALK activatie en ALK
fusie eiwitten bezitten potente oncogene activiteit in zowel in vitro als in
vivo modellen. Deze activatie kan effectief worden geblokkeerd door *small-
molecule* remmers die ALK als doel hebben.
Alhoewel de herschikking van het ALK gen relatief weinig voorkomt bij NSCLC,
met een frequentie van 2-8%, zijn tumoren gedreven door de EML4 en ALK
translocatie geïdentificeerd als een klinisch relevante moleculaire subgroep
van NSCLC. Ondanks de indrukwekkende activiteit van crizotinib bij patiënten
met ALK-positieve NSCLC, recidiveren deze tumoren meestal binnen 1 jaar, met de
ontwikkeling van resistentie voor crizotinib. Voor deze patiënten is er geen
alternatieve ALK-gerichte therapie. Daarom is de ontwikkeling van ALK TKI*s met
klinische activiteit tegen ALK-positieve NSCLC, resistent voor crizotinib,
cruciaal.
LDK378 is een orale ALK remmer. LDK378 is ongeveer een 20-maal potentere ALK
remmer dan crizotinib, is selectiever voor ALK en remt MET niet. Daarbij laat
LDK378 een potente antitumor activiteit zien in crizotinib-resistente
diermodellen, en de effectiviteit die wordt gezien in de lopende Fase I
klinische trial in patiënten die zijn gerecidiveerd op crizotinib is extreem
bemoedigend. Dit ondersteunt de hypothese dat LDK378 actief kan zijn in NSCLC
patiënten wiens ziekte is toegenomen met crizotinib.
Concluderend wordt de rationale voor het onderzoeken van de antitumor
activiteit van LDK378 bij patiënten met ALK-positieve NSCLC met
ziekteprogressie na behandeling met chemotherapie en crizotinib ondersteund
door:
* LDK378 is zeer actief in NSCLC in vitro en in vivo modellen.
* LDK378 bezit potente antitumor activiteit tegen crizotinib-resistente NSCLC
celllijnen.
* Voorlopige effectiviteitsdata laten zien dat LDK378 klinisch belangrijke
anti-tumor activiteit heeft in de doelpopulatie.
* Voorlopige effectiviteitsdata ondersteunen de vooronderstelling dat de
oncogene addictie voor ALK zich voortzet in NSCLC na crizotinib therapie.
* Voorlopige veiligheidsdata laten zien dat LDK378 in een dagelijkse dosering
van 750 mg goed wordt verdragen door de doelpopulatie.
* Er zijn beperkte behandelingsmogelijkheden beschikbaar en geen ALK-gerichte
behandelingsmogelijkheden voor de doelpopulatie.

Het primaire doel is het vergelijken van de antitumor activiteit van LDK378 met
referentie chemotherapie.
Het belangrijkste secundaire doel is het vergelijken van de algehele overleving
(Overall Survival (OS)) met referentie chemotherapie (pemetrexed of docetaxel).

Een open-label, gerandomiseerde, actief-gecontroleerde, multi-center, fase III
studie om de effectiviteit en veiligheid te vergelijken van LDK378 met
standaard, tweedelijns, referentie chemotherapie (pemetrexed of docetaxel) in
patiënten met gevorderde NSCLC met een bevestigde positieve ALK-status.
Ongeveer 236 patiënten worden gerandomiseerd in een 1:1 ratio naar LDK378 of
referentie chemotherapie (pemetrexed of docetaxel naar inzicht van de
onderzoeker). Patiënten ontvangen de LDK378 of referentie chemotherapie tot een
van de volgende gebeurtenissen: ziekteprogressie, onacceptabele bijwerkingen,
start van een nieuwe antitumor therapie, behandeling wordt gestaakt op verzoek
van arts of patiënt, of dood.
Patiënten in de referentie chemotherapie arm kunnen bij progressie behandeling
met LDK378 ontvangen (crossover).

Experimentele behandeling: LDK378 (750 mg po) Referentie chemotherapie gebaseerd op de keuze van de onderzoeker: pemetrexed (500 mg/m2 IV elke 21 dagen) of docetaxel (75 mg/m2 IV elke 21 dagen)

Er zijn extra controles en de bezoeken duren langer. Een aantal van de testen
zouden ook tijdens een behandeling buiten onderzoeksverband worden gedaan (CT-
en/of MRI-scans, bloedonderzoek). Speciaal voor het onderzoek gebeuren de
ECG*s, farmacokinetiekbepalingen, weefselonderzoek van een tumorbiopt en het
invullen van vragenlijsten.
De geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken.
De uit te voeren tests zijn algemeen aanvaarde medische onderzoeken.