Aantonen van de superieure klinische werkzaamheid van GelrinC m.b.t. pijn en functie voor de behandeling van symptomatische focale gewrichtskraakbeendefecten van de femurcondyle in vergelijking met microfractuur als historische controle 24 maanden…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Pees-, ligament- en kraakbeenaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Co-primaire werkzaamheidseindpunten:
Superioriteit wordt vastgesteld als GelrinC op beide co-primaire eindpunten
superieur is aan microfractuur.
1. Verandering vanaf baseline in Pijn-score van Knee Osteoarthritis Outcome
Score (KOOS) na 24 maanden.
2. Verandering vanaf baseline in Functie-score (ADL-schaal) van Knee
Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) na 24 maanden
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire bevestigende eindpunten:
1. Verandering vanaf baseline van algehele KOOS exclusief subschaal *Functie,
sport en recreatieve activiteiten* na 24 maanden.
2. Verandering vanaf baseline van algehele KOOS-score na 24 maanden.
3. Gemodificeerde MOCART-score na 24 maanden.
4. Respons (Ja/Nee) na 24 maanden op subschaal Sport van KOOS, waarbij 'Respons
= Ja' wordt gedefinieerd als een verbetering van ten minste 10 punten op de
schaal vanaf baseline. Het resulterende percentage bij GelrinC wordt vergeleken
met die van de microfractuur als historische controle.
Bijkomende secundaire werkzaamheidseindpunten:
5. Verandering vanaf baseline in algehele KOOS en afzonderlijke subschalen 12,
18, 36, 48 en 60 maanden na chirurgie.
6. Verandering vanaf baseline in Subjective Knee Evaluation Form van
International Knee Documentation Committee (IKDC) 12, 18, 24, 36, 48 en 60
maanden na chirurgie.
7. Verandering vanaf baseline in Short Form 12 (SF-12) 12, 18, 24, 36, 48 en 60
maanden na chirurgie.
8. Verandering vanaf baseline in Visuele Analoge Schaal (VAS) 12, 18, 24, 36,
48 en 60 maanden na chirurgie.
9. MOCART- en T2-mappingscores 6, 12, 24 en 60 maanden na chirurgie.
10. Percentage revisies gedurende 24 maanden na chirurgie
Achtergrond van het onderzoek
Gewrichtskraakbeen is het gladde, glinsterende weefsel dat de glijdende
oppervlakken van beenderen in een gewricht bedekt. Als kraakbeen gezond is,
kunnen de beenderen over elkaar glijden, wat wrijving vermindert en pijnloze
beweging mogelijk maakt. Wanneer kraakbeen door trauma wordt beschadigd, kunnen
aanzienlijke pijn en beperkte beweging een belangrijke invloed hebben op het
dagelijks functioneren van een persoon. Enkel in de Verenigde Staten al worden
jaarlijks meer dan 500.000 procedures uitgevoerd voor kraakbeenverwante letsels.
Focale kraakbeenletsels veroorzaken symptomen die de dagelijkse activiteiten
van een patiënt ernstig kunnen beperken, waardoor de levenskwaliteit van een
patiënt nadelig beïnvloed wordt. Heir en collega*s hebben gerapporteerd dat
patiënten met focale kraakbeenletsels lijden aan pijn en functionele
stoornissen en dat hun levenskwaliteit in dezelfde mate beïnvloed wordt als
oudere patiënten die een totale knievervanging nodig hebben. Aangezien
volwassen kraakbeen een slechte intrinsieke capaciteit heeft om onbehandelde
schade te herstellen, kan dit leiden tot verdere degeneratie die uiteindelijk
een knievervangende operatie vereist. Er zijn ook gegevens beschikbaar die
suggereren dat herhalend kraakbeenletsel kan leiden tot artrose later in het
leven.
De huidige behandeling voor kraakbeendefecten omvat één van de volgende vijf
technieken:
1. Palliatieve: artroscopische spoeling, debridement en chondroplastie
2. Intrinsieke herstelverbetering: Beenmergstimulatie zoals microfractuur of
boren
3. Hele weefseltransplantatie: osteochondrale autograft of allograft
4. Cel-gebaseerd herstel: deze behandelingen betreffen de implantatie van
autologe of allogene kraakbeencellen die zijn gekweekt om hun aantal te
verhogen en vervolgens geïmplanteerd te worden met of zonder ondersteunende
matrix
5. Cel-vrije matrices: Dit zijn driedimensionale matrices gemaakt van
biologisch afbraakbare biomaterialen die geïmplanteerd worden in chondrale of
osteochondrale letsels.
Van deze technieken wordt palliatieve behandeling uitgevoerd voor letsels met
ICRS graad I-II terwijl de overige technieken worden gebruikt voor letsels met
ICRS graad III-IV. Palliatieve behandelingen (zoals debridement en spoeling)
proberen de mechanische oorzaak van pijn te verwijderen, maar resulteren niet
in vulling van de laesie.
Ongeveer 60-70% van alle kraakbeenprocedures zijn palliatief. Intrinsieke
herstelverbetering met behulp van beenmergstimulatie vult de laesie met fibreus
kraakbeen. Er wordt geschat dat ongeveer 20-30% van de procedures gebruik maken
van beenmergstimulatie. Hele weefseltransplantatie zoals mozaïekplastie maakt
gebruik van de implantatie van volledig gevormde osteoarticulaire constructen
in een chondraal of osteochondraal defect. Cel-gebaseerd herstel wordt in het
algemeen uitgevoerd in twee fasen: een initiële biopsie wordt genomen uit een
onaangetast gebied van het gewricht om chondrocyten te verkrijgen, die
vervolgens in het laboratorium wordt vermeerderd, gevolgd door re-implantatie
van deze cellen in een tweede chirurgische procedure. Slechts ongeveer 5% van
alle kraakbeenprocedures zijn cel-gebaseerd. Acellulaire of cel-vrije matrices
zorgen voor een kader waarop autologe cellen, hoofdzakelijk mesenchymale
stamcellen van het subchondrale bot onder het defect, kunnen aanhechten,
differentiëren en ontwikkelen tot nieuw functioneel weefsel.
Het realiseren van een optimale behandeling voor symptomatische
gewrichtskraakbeendefecten in het kniegewricht blijft moeilijk. De belofte van
cel-gebaseerde procedures is niet gerealiseerd en toepassing van de techniek
gaat traag als gevolg van de complexiteit en de risico's van twee chirurgische
procedures, hoge kosten en uitdagende wetgeving. Beenmergstimulatie of
'microfractuur', hoewel de erkende zorgstandaard, resulteert in de vorming van
fibreus kraakbeen, waarvan aangetoond is dat dit enkel op korte termijn
verlichting van symptomen kan bieden.
Er is een nieuwe techniek ontwikkeld die microfractuur combineert met een
biomateriële matrix, zoals GelrinC. Momenteel worden verschillende acellulaire
technologieën gebruikt om het resultaat van microfractuur te verbeteren en
rapporten tonen aan dat de klinische resultaten verbeteren en de complicaties
en bijwerkingen verminderen. Langdurige duurzaamheid en blijvende klinische
resultaten zijn nog niet aangetoond en tot op heden is geen acellulaire matrix
goedgekeurd voor distributie in de Verenigde Staten.
GelrinC is bedoeld als een eenvoudige, vrij verkrijgbare behandeling voor
kraakbeenherstelling. Het wordt aan de arts verstrekt als een gebruiksklare
vloeistof die op het kraakbeendefect wordt aangebracht volgend op een standaard
microfractuurprocedure. Het wordt vervolgens in situ uitgehard door gebruik van
UVA-licht om een resorbeerbaar implantaat te vormen met de vorm en diepte van
het defect.
Vroeg in de ontwikkeling van GelrinC, heeft Regentis een reeks preklinische
studies uitgevoerd. De eerste studie in osteochondrale defecten bij schapen
(Rapport IL-013-02-2005) werd ontwikkeld om de formulering van GelrinC te
bepalen, terwijl de latere studies in osteochondrale (Rapport 89592) en
chondrale (microfractuur) (Rapport 89593) defecten in geiten de veiligheid,
werkzaamheid en afbraakkinetiek onderzochten. Deze dierstudies hebben
aangetoond dat GelrinC veilig is en dat het nieuw gevormde kraakbeen
eigenschappen heeft die vergelijkbaar zijn met normaal kraakbeenweefsel.
De dierstudies werden gevolgd door een multicenter klinische pilootstudie in
Europa en Israël. In totaal werden 56 patiënten behandeld in de studie.
Klinische resultaten hebben een significante vermindering van pijn en
verbetering in functie aangetoond startend vanaf 6 maanden tot 24 maanden na de
behandeling en daarna. Bovendien werd met met behulp van morfologische
evaluatie en T2-mapping aangetoond dat de GelrinC procedure resulteert in
geregenereerd hyalienachtig weefsel met een uitstekende rijping en
collageenorganisatie die vergelijkbaar is met normaal kraakbeen.
De voorgestelde centrale klinische GelrinC studie is ontworpen om de veiligheid
en werkzaamheid van GelrinC te vergelijken met gegevens van patiënten op basis
van de historisch controle microfractuur, de zorgstandaard voor de behandeling
van kraakbeenletsels. Op basis van de klinische resultaten van de pilootstudie
wordt verwacht dat de voorgestelde centrale studie een superieure klinische
uitkomst voor GelrinC zal tonen in vergelijking met microfractuur.
Doel van het onderzoek
Aantonen van de superieure klinische werkzaamheid van GelrinC m.b.t. pijn en
functie voor de behandeling van symptomatische focale
gewrichtskraakbeendefecten van de femurcondyle in vergelijking met
microfractuur als historische controle 24 maanden na chirurgie.
Onderzoeksopzet
Multicenter, open-label, gecontroleerd, niet-gerandomiseerd, tweearmig
onderzoek met een prospectieve behandelingsarm (GelrinC) en een historische
controlearm (microfractuur).
Prospectieve behandelingsarm met GelrinC: patiënten ondergaan een artroscopie
voor evaluatiedoeleinden, gevolgd door laesie-debridement,
standaardmicrofractuurprocedure en GelrinC-implantatie.
Historische controlearm met microfractuur: patiënten die via randomisatie
microfractuurbehandeling toegewezen hebben gekregen als onderdeel van een
prospectief multicenter gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met een
vergelijkbare onderzoekspopulatie.
De patiëntverhouding voor het onderzoek is 2:1 (2 prospectieve patiënten
behandeld met GelrinC voor elke historische patiënt behandeld met
microfractuur). Het follow-upschema voor de GelrinC-arm is vergelijkbaar met
dat voor de historische controlearm, inclusief een post-operatief
revalidatieprogramma.
Patiënten worden gescreend op geschiktheid. Als ze geschikt worden bevonden,
ondergaan patiënten artroscopie, worden inclusie-/exclusiecriteria
gecontroleerd en wordt daarna de GelrinC-procedure uitgevoerd.
Patiënten krijgen follow-up na 2 en 6 weken, en na 3, 6, 12, 18 en 24 maanden,
totdat het primaire eindpunt is bereikt, en gaan daarna door met een verlengde
langetermijnfollow-up na 36, 48 en 60 maanden. De patiënten wordt verzocht om
zelf vragenlijsten (KOOS, 2000-IKDC Subjective, SF12 en VAS) in te vullen bij
screening en bij elk bezoek vanaf het bezoek dat 6 maanden na de operatie
plaatsvindt. Bij elk follow-upbezoek worden de patiënten klinisch geëvalueerd
door de chirurg. Na 6, 12, 24 en 60 maanden wordt er een follow-up MRI-scan
uitgevoerd om de morfologie en kwaliteit van het reparatieweefsel te evalueren
via respectievelijk MOCART en T2-mapping. De patiënt doorloopt ook een 12
maanden durend revalidatieprogramma waarmee onmiddellijk na de operatie wordt
begonnen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Te testen hulpmiddel: GelrinC. De GelrinC-precursor bestaat uit 4,5% w/w polyethyleenglycoldiacrylaat (PEG-DA), <1% w/w gedenatureerd humaan fibrinogeen (DHF) en 0,1% w/w foto-initiator in fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS). Geïmplanteerde hoeveelheid: De GelrinC-procedure wordt bij elke patiënt slechts eenmaal uitgevoerd in één enkele chirurgische procedure. Het geïmplanteerde GelrinC-volume hangt af van de grootte van het defect en wordt geschat op 1 tot 2 ml. Methode van implantatie: Na een standaardmicrofractuurprocedure wordt een mini-artrotomie uitgevoerd en wordt de vloeibare GelrinC-oplossing met behulp van de GelrinC-accessoirekit aangebracht in een defect van de femurcondyle. De GelrinC-oplossing wordt daarna in situ met UV-A uitgehard tot een solide implantaat. Controlebehandeling: Chirurgische microfractuurprocedure (historische controle). De controlebehandeling is een standaard artroscopische microfractuurprocedure waarbij gebruik wordt gemaakt van standaard en algemeen beschikbare chirurgische instrumenten
Inschatting van belasting en risico
Hieronder volgen de belangrijkste soorten risico*s die kunnen verwacht worden
met de GelrinC procedure (dat wil zeggen gerelateerd aan het medisch hulpmiddel
of aan de procedure): allergische reactie op GelrinC componenten, artrofibrose,
synovitis, erytheem, uitstorting, infectie, inflammatie, artralgie,
patellofemoraal pijnsyndroom, scheuren of verplaatsen van GelrinC, hypertrofie
en letsel aan aangrenzend weefsel als gevolg van fout gebruik van de
chirurgische benodigdheden, virale of prion besmetting.
Risico*s gerelateerd aan de plaatselijke verdoving/zenuwblokkering dat wordt
gebruikt bij de chirurgische procedure (bijvoorbeeld stekend gevoel op de
plaats van injectie, tijdelijke zwakte of verlamming van het aangetaste gebied,
stuiptrekkingen, hartstilstand, overlijden).
Risico*s gerelateerd aan de orthopedische chirurgie, ongeacht de GelrinC
producten (bijvoorbeeld postoperatieve bloeding, aanhoudende zwelling,
postoperatieve zwelling, flebitis (bloedklonters), pulmonaire embolie,
knieligament letsel, herscheuring van de meniscus, compartimentsyndroom,
sympatische reflex dystrofie, tourniquet verlamming, bloedvatbeschadiging,
zenuwbeschadiging, synoviale fistel en tekortkomingen van de uitrusting).
Hieronder volgen de voordelen die kunnen worden verwacht voor de GelrinC
procedure:
Aanzienlijke vermindering in pijn
Aanzienlijke verbetering in functie
Aanzienlijke verbetering in levenskwaliteit
Geregenereerd weefsel is hyalienachtig, waardoor de kans op een nieuwe operatie
wordt verminderd
GelrinC implantatieprocedure voorkomt of belemmert geen latere procedures,
indien nodig
Publiek
Lawrenceville Road 695
Princeton NJ 08540-4411
US
Wetenschappelijk
Lawrenceville Road 695
Princeton NJ 08540-4411
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria bij screeningsbezoek(en):
1. Patiënt ondertekende het toestemmingsformulier.
2. Leeftijd tussen 18 en 50 jaar.
3. Patiënten moeten een volgroeid skelet hebben.
4. Enkelvoudige, begrensde, symptomatische kraakbeenlaesie van de knie die zich voornamelijk bevindt op de femurcondyle.
5. Laesie van ICRS-graad III of IV.
6. Laesiegrootte tussen 1 en 5 cm2 na debridement, met een diameter van 2,5 cm of kleiner.
7. BMI *35
8. Contralaterale knie is asymptomatisch, stabiel, volledig functioneel en niet medisch behandeld.
9. Akkoord om actief deel te nemen aan een strikt revalidatieprotocol en follow-upprogramma.
10. Akkoord om pijnmedicatie alleen te gebruiken volgens de volgende instructies: NSAID's of combinatiepreparaat (van paracetamol/acetaminofen met codeïne of vergelijkbaar max. 4 g/dag) moet/moeten 2 weken voorafgaand aan het baselinebezoek en de bezoeken na 6, 12, 18, 24, 36, 48 en 60 maanden worden stopgezet.
Paracetamol/acetaminofen monopreparaat (max. 4 g/dag) moet één week voorafgaand aan het bezoek bij baseline en de bezoeken na 6, 12, 18, 24, 36, 48 en 60 maanden worden stopgezet.
11. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten bereid zijn om gebruik te maken van een beproefde methode om zwangerschap te voorkomen tijdens de 24 maanden na de GelrinC-procedure.;Intra-operatieve inclusiecriteria (tijdens artroscopie):
12. Enkelvoudige begrensde symptomatische laesie die zich bevindt op de femurcondyle en die is beoordeeld als ICRS-graad III of IV met minder dan 5 mm botverlies onder de subchondrale plaat.
Opmerking: Gelijktijdige defecten van graad I en II zijn toegestaan op de condyle, patella, tibia of trochlea (met uitzondering van elkaar rakende *kissing* laesies). Deze asymptomatische laesies dienen onbehandeld te blijven (of mogen alleen met debridement worden behandeld) op het moment van de artroscopie en/of mini-artrotomie.
13. Defectgrootte tussen 1 cm2 - 5 cm2 na debridement en minder dan of gelijk aan 2,5 cm in diameter.
14. Laesie is volledig zichtbaar en toegankelijk met de GelrinC accessoire kit.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Aanwezigheid van een bijkomende symptomatische laesie van graad III of IV.
2. Aanwezigheid van een aandoening of afwijking die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of de kwaliteit van de gegevens in het gedrang zou brengen (dit omvat, maar is niet beperkt tot chronische invaliderende systemische ziektes, andere instabiele hart- of longaandoeningen).
3. De doellaesie is een patellofemorale kraakbeenlaesie.
4. De doellaesie in de femorcondyle is posterieur gepositioneerd aan
de achterhoorn van de meniscus en kan niet worden bereikt door de GelrinC-accessoire kit.
5. Recente osteochondritis dissecans (OD) binnen 1 jaar vóór het baselinebezoek.
6. Subchondrale sclerose.
7. Gevorderde osteoartritis (graad 2-3 volgens Radiografische Atlas van OA)
8. Onbehandelde ACL- en/of PCL-deficiëntie of complexe ligamenteuze instabiliteit van de knie.
9. Meniscustransplantatie (eerdere/huidige).
10. Eerdere ipsilaterale Meniscus Arrows of meniscushechtingen (indien niet geresorbeerd).
11. Een huidige onbehandelde meniscusscheur
12. Een eerdere meniscusresectie heeft:
* binnen de afgelopen 6 maanden plaatsgevonden, OF;
* geresulteerd in restant van minder dan 5 mm in de
smalste regio, OF;
* geresulteerd in niet-functionele wortelaanhechtingen.
13. Eerdere peesreparatie of ligamentreconstructie binnen de afgelopen 6 maanden.
14. Klinisch relevante compartiment afwijking van meer dan 5° (volgens röntgenopname).
15. *Kissing* laesies (symptomatisch en asymptomatisch).
16. Mislukte behandeling met mozaïekplastiek of ACI of MACI of een ander kraakbeenreparatieproduct.
17. Microfractuur die minder dan 1 jaar vóór het baselinebezoek is uitgevoerd.
Opmerking: voorafgaande diagnostische artroscopie met debridement en lavage is aanvaardbaar.
18. Toediening van intra-articulaire injecties met hyaluronzuur in de aangedane knie binnen drie maanden vóór het baselinebezoek.
19. Toediening van intra-articulaire injecties met corticosteroïden in de aangedane knie binnen laatste drie maanden vóór het baselinebezoek.
20. Gebruik van specifieke OA-geneesmiddelen, zoals chondroïtinesulfaat, diacereïne, n-glucosamine, piascledine, capsaïcine binnen twee weken vóór het baselinebezoek.
21. Gebruik van intramusculaire of orale corticosteroïden binnen twee weken vóór het baselinebezoek (inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan).
22. Chronisch gebruik van antistollingsmiddelen of patiënten met een bloedstollingsstoornis
Opmerking: patiënten die een lage dosis aspirine of tijdelijke antiplaatjestherapie of andere antistollingsmedicatie gebruiken dienen met deze medicatie te stoppen volgens de standaardprocedure voor de chirurgische praktijk.
23. Bekende gevoeligheid voor acrylhoudende middelen (of één of meer van de bestanddelen van GelrinC).
24. Deelname aan een gelijktijdig of eerder klinisch onderzoek binnen drie maanden vóór het baselinebezoek.
Opmerking: deelname aan observationele klinische onderzoeken is toegestaan.
25. Zwangerschap of borstvoeding.
26. Patiënten met bekende HIV, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, syfilis of een andere immuundeficiëntieziekte.
27. Maligniteiten:
* Huidige of voorafgaande maligniteit van het betrokken
ledemaat.
* Huidige of voorafgaande maligniteiten in het lichaam anders
dan het betrokken ledemaat binnen de laatste 5 jaar.
28. Misbruik van alcohol of drugs (inclusief medicatie).
29. Patiënten met gedocumenteerde ongecontroleerde diabetes (d.w.z. symptomatische hyperglykemie die niet medisch kan worden behandeld, nuchtere bloedglucosespiegel boven 300 mg/dl, en/of frequente schommelingen tussen hyperglykemie en hypoglykemie).
30. Gelijktijdige pijnlijke of invaliderende ziekte van de wervelkolom, heupen of onderste ledematen die de evaluatie van de aangedane knie zou belemmeren.
31. Klinisch significante of symptomatische vasculaire of neurologische aandoening van de onderste extremiteiten.
32. Aanwijzingen voor de volgende ziekten in het doelgewricht: septische artritis, inflammatoire gewrichtsaandoening, jicht, terugkerende episodes van pseudo-jicht, botziekte van Paget, ochronose, acromegalie, hemochromatose, ziekte van Wilson, primaire osteochondromatose, erfelijke stoornissen, collageengerelateerde genmutaties.
33. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of inflammatoire artropathie, zoals reumatoïde artritis, systemische lupus, actieve jicht, septische of reactieve artritis, inclusief een voorgeschiedenis van een positieve ANA-bloedtest of chronisch gebruik van immunosuppressiva.
34. Huidige diagnose van osteomyelitis.
35. Bloedonderzoek bij screening met waarden voor leverenzymen (SGOT, SGPT, alkalinefosfatase) die twee keer de bovengrens van normaal zijn, of een andere bloeduitslag die naar mening van de klinische onderzoeker klinisch belangrijk is.
36. CRP-concentratie > 10 mg/l.
Opmerking: Als de CRP-concentratie de toegestane grenswaarde overschrijdt, kan de test worden herhaald en zal de patiënt opnieuw op geschiktheid worden beoordeeld.
37. Patiënt is betrokken bij een rechtszaak m.b.t. letselschade (bijv. in het kader van werknemerscompensatie) die verband houdt met kniebehandeling of -operatie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL61710.068.17 |