Een multicentrische, dubbelblinde lange termijn uitbreidingsstudie ter beoordeling van de veiligheid en doeltreffendheid van filgotinib bij proefpersonen met reumatoïde artritis

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic inflammatory disease that
affects approximately 1.3 million adults in the United States (US) {Helmick et
al 2008}. Rheumatoid arthritis manifests principally as an attack on peripheral
joints and may lead to marked destruction and deformity of joints, with
considerable disability and impact on quality of life. It is characterized by
the production of auto-antibodies, synovial inflammation with formation of
pannus tissue, and erosion of underlying cartilage and bone. Although people of
any age can be affected, the onset of RA is most frequent between the ages of
40 and 50 years, and women are affected 3 times more often than men. While the
cause of RA is still not completely understood, aberrant Bcell activation,
Tcell costimulation, osteoclast differentiation, and cytokine release all have
been implicated in its pathogenesis.

Treatment of RA is dependent on severity, the patient*s co*morbidities and
initial response to therapy. Methotrexate (MTX) is a conventional disease
modifying antirheumatic drug (DMARD) and continues to be the cornerstone of RA
therapy {Singh et al 2012}. Patients with an inadequate response to
conventional DMARD(s) are often treated with biologic therapies such as tumor
necrosis factor inhibitors (TNFi) as an initial second line therapy. However,
approximately 28% to 58% of RA patients with inadequate response to MTX fail
TNFi as reviewed in {Redlich et al 2003}. In this setting, treatment guidelines
recommend either switching to another TNFi, alternate biologic, or to a small
molecule drug {Singh et al 2012}. Despite significant advances in disease
management in recent years, there remains a need for new treatments, since not
all patients respond adequately to current therapies, have comorbidities and
some patients experience toxicities and/or intolerance that limit the use of
approved therapies.

In November 2012, tofacitinib (Xeljanz®) became the first Janus kinase (JAK)
inhibitor to receive Food and Drug Administration (FDA) approval for the
treatment of adult patients with RA. Tofacitinib is a small molecule, has
strong binding affinity for JAK1 and JAK3, and weaker affinity for JAK2. The
extensive preclinical and clinical development programs demonstrated its
mechanisms of action via anti-inflammatory and immunosuppressive effects. The
drug proved to be efficacious in treating the signs and symptoms of RA.
However, the observed sideeffects and risk profile of tofacitinib are similar
to those of several existing antirheumatic agents with cytopenias, elevated
levels of liver function enzymes, increased total cholesterol levels, with
increase in LDL typically exceeding those for HDL, and increased risk for
infections including serious and opportunistic infections. At higher doses,
tofacitinib treatment was associated with anemia, which is thought to be linked
to inhibition of JAK2.

While the pan JAK inhibitor tofacitinib has shown an early onset of action and
longterm efficacy in RA as mono therapy and in combination with background
conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs (csDMARDs)
therapy, dose levels were limited by side effects potentially mediated by its
effect on JAK 2 and JAK 3. This highlights the need for more selective and
targeted therapies with improved immunomodulatory and hematologic effects.

JAK1 is thought to be an integral part of RA pathogenesis due its role in
transmitting inflammatory cytokine signaling. Hence,
targeted inhibition of JAK1 has great potential for the treatment of RA with an
improved safety and side effect profile.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is:
* Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van filgotinib op de
lange termijn bij proefpersonen die één van de bovenliggende onderzoeken naar
filgotinib bij RA hebben voltooid.

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* Het evalueren van de werkzaamheid van filgotinib op de lange termijn bij
proefpersonen met RA
* Het evalueren van de langetermijneffecten van filgotinib op door
proefpersonen gemelde resultaten, zoals invaliditeit, vermoeidheid en kwaliteit
van leven.

De verkennende doelstelling van dit onderzoek is:
* Het karakteriseren van de associatie van gastheergenetica en andere markers
met de ernst van de ziekte, de ziekte progressie en de reactie op de
behandeling met filgotinib bij proefpersonen met RA

Dit zal een dosis geblindeerd, lange termijn uitbreidingsonderzoek (LTE) naar
de veiligheid en werkzaamheid van filgotinib bij proefpersonen met RA zijn.
Proefpersonen kunnen in het onderzoek worden opgenomen nadat ze één van de 2
bovenliggende RA-onderzoeken (GS US 417 0301 of GS-US-417-0302) hebben voltooid.

Het bezoek voor dag -1 in dit onderzoek zal worden uitgevoerd bij het laatste
bezoek in het bovenliggende protocol (bezoek in week 52 voor GS-US-417-0301,
bezoek in week 24 voor GS-US-417-0302) of binnen 4 weken na het laatste
onderzoeksbezoek in het bovenliggende protocol.

De inname van de eerste dosis van het LTE-onderzoeksgeneesmiddel door de
proefpersoon is bepalend voor de eerste dag van deelname aan de LTE en dient
niet vroeger plaats te vinden dan de dag na het laatste bezoek in het
bovenliggende protocol. De proefpersoon kan echter op dag -1 (dezelfde dag als
het laatste bezoek in het bovenliggende protocol) toestemming geven,
bevestiging van geschiktheid krijgen en onderzoeksgeneesmiddel ontvangen voor
het begin van het LTE-onderzoek op dag 1.

Proefpersonen zullen voorafgaand aan enige uitgevoerde procedure of test het
toestemmingsformulier voor het LTE-onderzoek bestuderen en ondertekenen. Nadat
geschiktheid voor het onderzoek bevestigd is, zal de proefpersoon op
geblindeerde wijze worden toegewezen aan een van de twee dosisgroepen voor
filgotinib.

Proefpersonen die bij het laatste bezoek in het bovenliggende onderzoek
geblindeerd filgotinib ontvingen, gaan door met dezelfde dosis filgotinib, op
geblindeerde wijze (eenmaal daags 100 mg of 200 mg). Proefpersonen die
adalimumab (GS-US-417-0301) of placebo (GS-US-417-0302) ontvingen bij het
laatste bezoek in het bovenliggende onderzoek, zullen op dag -1 van de LTE in
een verhouding 1:1 op geblindeerde wijze worden opnieuw gerandomiseerd naar
eenmaal daags 100 mg of 200 mg.

Proefpersonen uit het onderzoek GS-US-417-0301 die het onderzoek voltooiden na
een overstap naar de standaardzorg, komen niet in aanmerking voor het
LTE-onderzoek.

Proefpersonen uit het onderzoek GS-US-417-0302 die de behandeling met het
geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel beëindigden vanwege een inadequate reactie
van hun RA en alle onderzoeksbezoeken aflegden, komen in aanmerking voor de LTE
en zullen op dag -1 van de LTE in een verhouding 1:1 op geblindeerde wijze
worden opnieuw gerandomiseerd naar eenmaal daags 100 mg of 200 mg.

* Proefpersonen zullen filgotinib ontvangen gedurende maximaal 3 jaar, tot
filgotinib in de handel komt of tot Gilead Sciences de klinische ontwikkeling
van filgotinib stopzet, dat wat het eerst plaatsvindt.
* Alle proefpersonen kunnen de stabiele dosis van toegestane csDMARD(*s)
voortzetten zoals aangegeven in het bovenliggende protocol.

Alle proefpersonen die op dag -1 van de LTE worden opnieuw gerandomiseerd,
zullen worden gestratificeerd op geografische regio en bovenliggend onderzoek.

Filgotinib 200 mg eenmaal daags (QD) oraal Filgotinib 100 mg eenmaal daags (QD) oraal

VAAK VOORKOMENDE BIJWERKINGEN FILGOTINIB

INFECTIES
Geneesmiddelen die uw immuunsysteem beïnvloeden kunnen het vermogen van uw
lichaam om infecties te bestrijden, verminderen. Het is mogelijk dat uw
vermogen om infecties te bestrijden, verzwakt is tijdens het innemen van
filgotinib. In onderzoeken bij patiënten met RA en CD waren er meer infecties
bij mensen die filgotinib namen in vergelijking met zij die een placebo namen.
Pneumonie (longontsteking) werd geïdentificeerd als een bijwerking van
filgotinib op basis van onderzoeken bij mensen met RA en CD. Er werden ernstige
infecties die tot ziekenhuisopname hebben geleid en 3 gevallen van overlijden
gemeld. Globaal gezien hebben minder dan 3% van de patiënten die filgotinib
namen, een ernstige infectie van om het even welk type ontwikkeld.

Neutrofielen zijn een type van bloedcellen die infecties helpen bestrijden. Het
aantal neutrofielen was lager in het bloed van patiënten met RA die filgotinib
kregen, echter slechts 1,5% van deze patiënten hadden een ernstige daling van
neutrofielen. Andere types infectiebestrijdende cellen in het bloed waren niet
aangetast.

MANNELIJKE ONVRUCHTBAARHEID
Filgotinib veroorzaakte schade aan de testes (testikels) bij mannelijke ratten
en honden. Bij deze dieren veroorzaakte filgotinib aantasting en verlies van
de cellen die sperma aanmaken, wat minder sperma of het ophouden van
spermaproductie tot gevolg had. Als gevolg daarvan veroorzaakte filgotinib
onvruchtbaarheid bij mannelijke ratten (onvermogen om een vrouwelijke rat
zwanger te maken).

Schade aan de testes bij ratten en honden werd gezien bij dosissen die slechts
een beetje hoger lagen dan de dosissen die gepland zijn om aan de mensen in
deze studie te geven. Terwijl de spermatellingen bij ratten en honden stegen
nadat filgotinib werd gestopt, bleven ze bij deze dosissen laag en keerden ze
niet terug naar de normale waard. Bij de hoogste dosissen die getest werden bij
ratten en honden gingen deze bijwerkingen niet weg. Deze bijwerkingen werden
niet gezien in de testes van ratten en honden wanneer een dosis werd gegeven
die gelijkwaardig was aan de dosis van 200 mg daags bij mensen.

Op basis van de resultaten bij mannelijke ratten en honden is er een risico dat
mannen behandeld met filgotinib een verminderde spermaproductie hebben en
mogelijk tijdelijk of permanent onvruchtbaar worden (onvermogen om een vrouw
zwanger te maken). Er zal een bijkomende studie worden uitgevoerd bij mannen
met RA om het effect van filgotinib op de spermaproductie
te meten. Tot de resultaten van die studie beschikbaar zijn, blijft het
langetermijneffect van filgotinib op de spermaproductie bij mensen ongekend.
Neem niet deel aan deze studie vooraleer u het risico van verminderde
vruchtbaarheid (een lagere kans om een vrouw zwanger te maken) of
onvruchtbaarheid (onvermogen om een vrouw zwanger te maken) begrijpt en
aanvaardt. Deze bijwerking kan mogelijk blijven nadat u de studie hebt
verlaten* ze kan permanent zijn.

AANGEBOREN AFWIJKINGEN
Een behandeling met filgotinib veroorzaakte misvormingen (aangeboren
afwijkingen) van de beenderen en interne organen bij foetussen (ongeboren
baby's) van zwangere ratten en konijnen. Deze aangeboren afwijkingen kwamen
voor bij dosissen van filgotinib die gelijkwaardig waren aan deze die gepland
waren om aan mensen te geven. Er werden ook andere effecten waargenomen, zoals
een verhoogd aantal miskramen en een lager lichaamsgewicht van de foetus.

Op basis van deze dierengegevens kan filgotinib aangeboren afwijkingen
veroorzaken bij mensen. Neem niet deel aan deze studie vooraleer u het risico
begrijpt en aanvaardt en bereid bent om de juiste maatregelen te nemen om
zwangerschap te vermijden. Om aan deze studie deel te kunnen nemen is een
hoogst doeltreffende anticonceptie noodzakelijk, voor zowel mannen als vrouwen.
Anticonceptie moet ook overwogen worden voor vrouwelijke partners van
mannelijke deelnemers* uw onderzoeksarts kan details verstrekken over
aanbevolen methodes van anticonceptie. Als u van plan bent om zwanger te worden
in de toekomst, dan moet u dit bespreken met uw onderzoeksarts voordat u met de
studie begint.

OVERIGE EFFECTEN
Verhoogde cholesterol, inclusief bepaalde types van zowel goede als slechte
cholesterol werd gezien bij mensen die filgotinib namen, maar het belang van
deze bevindingen is nog niet gekend. Een lichte verhoging van creatinine (wat
een maat is voor de goede werking van de nieren) werd gezien in studies bij
RApatiënten. De totale creatinineniveaus bleven evenwel binnen de normale
grenzen.

Zoals met elk geneesmiddel zijn er ongekende risico*s in het spel, aangezien
slechts een beperkt aantal mensen dit geneesmiddel namen en nog niet alle
bijwerkingen en risico's van het nemen van dit geneesmiddel gekend zijn. In de
toekomst zouden ernstigere en/of langdurige bijwerkingen kunnen voorkomen,
inclusief allergische reacties. Ook zouden de hier beschreven risico's of
ongemakken vaker kunnen voorkomen of ernstiger kunnen zijn dan deze die eerder
zijn waargenomen. Uw gezondheid zal gecontroleerd worden door uw onderzoeksarts
bij elk bezoek tijdens de studie en men zal u vragen om alle veranderingen of
problemen die u hebt opgemerkt, te melden.