"OPTI-CLOT": Peri-OPeratieve farmacokineTIsch-gestuurde toediening van stollingsfactoren in hemofilie

Hemofilie A is een zeldzame stollingsziekte, veroorzaakt door een deficientie
van stollingsfactor VIII. De kosten van de behandeling van deze ziekte worden
geschat op jaarlijks 128 miljoen euro, waarvan meer dan 90 miljoen euro wordt
uitgegeven aan kosten voor stollingsfactorconcentraten.

De behandeling van ernstige of matig ernstige hemofilie bestaat uit het
profylactisch intraveneus toedienen van het deficiente stollingsfactor
verschillende keren per week om spontane bloedingen te voorkomen. Deze
toediening van stollingsfactoren heeft als doel de plasmaconcentratie te
verhogen boven de drempelwaarde van 1% van normale plasma spiegels. Gedurende
een operatieve ingreep en de periode 7-14 dagen na operatie is een intensievere
behandeling met stollingsfactoren noodzakelijk, aangezien plasma spiegels
dienen te worden genormaliseerd. In de peri-operatieve periode, consumeert de
patient ongeveer 15% van zijn normale jaarlijkse verbruik aan
stollingsfactoren. Er bestaat een grote interindividuele variatie tussen
patienten in de farmacokinetiek (PK) van stollingsfactoren. Eerdere studies
hebben aangetoond dat bij het doseren in de profylactische setting middels
individueel-gestuurd doseren een significante reductie van stollingsfactoren
wordt bewerkstelligd met reductie van kosten. Echter, er zijn nog niet eerdere
gerandomiseerde studies verricht naar PK-gestuurd doseren in de peri-operatieve
periode.

Aantonen dat PK-gestuurd doseren in de peri-operatieve setting bij hemofilie
patienten leidt tot een significante reductie van stollingsfactor consumptie
ten opzichte van de standaardbehandeling.

Voor de groep => 12 jaar:
Multi-center open label gerandomiseerd, gecontroleerde trial. Patienten worden
gerandomiseerd tussen twee behandelingen. De OPTI-CLOT studie is een
superiority trial met als doel een verschil aan te tonen in de peri-operatieve
stollingsfactor consumptie.
Invoering amendement 1:
Ter optimalisering van de logistiek en communicatie van de inviduele
participerende centra (uitgezonderd Erasmus MC) zal een traingingscohort van
n=7 worden geïmplementeerd. Het trainingscohort bestaat uit de eerste patiënt
van elk van de 7 overige partiperende centra. Deze patiënten zullen niet worden
gerandomiseerd maar behandeld worden volgens de PK-gestuurde arm.

Voor de groep < 12jaar (toegevoegd in amendement 4)
Patienten worden niet gerandomiseerd, maar behandeld volgens het verbeterde,
met kinderdata verrijkte populatie PK-model. Er is geen trainingscohort
noodzakelijk.

Pre-operatief zal er in alle patienten een PK profiel worden gereconstrueerd middels Bayesiaanse analyse. Groep > 12 jaar: Na inclusie zullen patienten één week voor de operatieve ingreep worden gerandomiseerd over de volgende twee armen: (A) Interventie: patienten zullen geindividualiseerd worden gedoseerd aan de hand van het PK-profiel en middels sequentiele PK-profielen zal de dosering worden aangepast, waarbij de streefwaarden van de consensus van de Nederlandse Hemofilie Behandelaren voor operatieve FVIII streefwaarden zullen worden nagestreefd. (B) Standaardbehandeling: pre-operatief wordt het PK-profiel niet geevalueerd, zodat de behandelend artsen geblindeerd zijn voor de PK resultaten. Dosering vindt plaats aan de hand van het standaard doseringsschema. Initieel wordt een bolus toegediend van 50IU/kg FVIII, waarna vervolgens dosering plaatsvindt aan de hand van het lichaamsgewicht van de patient (klaring van 3-4IU/kg). Ook bij deze patienten wordt de richtlijn ten aanzien van de streefwaarden aangehouden. In deze richtlijn staan de streefwaarden vermeld voor elke post-operatieve dag. De randomisatie wordt gestratificeerd voor: a. type FVIII substitutie (continue of bolus infusie) b. type chirurgische ingreep (laag risico of gemiddeld risico). Zoals bij de standaard behandeling gebruikelijk is worden er bij alle patienten dagelijks FVIII plasma spiegels bepaald. Deze spiegels worden in elk centrum in het laboratorium in het betreffende ziekenhuis bepaald. In de interventiearm zullen dosisaanpassingen worden gedaan gebaseerd op sequentiele PK profielen welke via de klinisch farmacoloog naar de hoofdonderzoeker en behandelend arts worden gecommuniceerd. De dosisaanpassing in de standaardarm wordt bepaald door de hematoloog. Keuze van FVIII concentraat wordt bepaald door de hematoloog, is patient-specifiek in elk behandelcentrum, waarbij patienten niet hoeven te switchen van FVIII/FIX concentraat maar kunnen doorgaan met type concentraat wat gebruikt wordt bij profylactische substitutietherapie, waarbij het theoretisch verhoogde risico op antistofvorming mede door keuze voor een ander concentraat wordt voorkomen. Groep < 12 jaar (toegevoegd in amendement 4): Deze patienten worden niet gerandomiseerd maar behandeld volgens het verbeterde, met kinderdata verrijkte populatie PK-model.

Deze studie is een open-label, gerandomiseerde studie met als doel het
optimaliseren van FVIII substitutie therapie gedurende de peri-operatieve
periode bij electieve chirurgische ingrepen bij hemofilie patienten. Dit is een
therapeutische studie met een gelimiteerd risico voor de individuele patient,
aangezien er dagelijks controle plaatsvindt naar de opbrengst van FVIII
substitutie en dosisaanpassingen worden nagestreefd ten aanzien van bekende
streefwaarden met mede een gelimiteerd risico op bloedingen. Ten aanzien van de
veiligheid van de patient is er geen verhoogd risico aanwezig.

Ten behoeve van het bepalen van het PK-profiel wordt er een bolus FVIII
toegediend van 50 IU/kg waarbij spiegels worden bepaald op T=4, 24 en 48 uur.
Tevens kan een intraveneuze catheter worden geplaatst bij 3 van de 4 prikken en
tevens gecombineerd worden met profylactische behandeling, waarbij een extra
venapunctie wordt voorkomen.
De profylactische behandeling van een patient bestaat reeds uit twee tot drie
keer per week intraveneuze toediening van stollingsfactoren. Uit eerdere
studies is bekend, dat de interindividuele varibiliteit in klaring bij kinderen
groter is, waarbij kinderen mogelijk meer voordelen hebben boven volwassenen
ten aanzien van geindividualiseerd gestuurd middels het maken van een
PK-profiel. PK-data over klaring in de peri-operatieve setting is schaars, met
name in kinderen.

Note: de groep < 12 jaar (observationeel cohort) wordt niet gerandomiseerd maar
behandeld volgens het verbeterde, met kinderdata verrijkte populatie PK-model.