Fase II en farmacologische studie met Wee1-inhibitor AZD-1775 gecombineerd met carboplatin in patienten met p53 gemuteerd epitheliaal ovarium carcinoom die vroege relapse (<3 maanden) of progressie vertonen bij standaard eerste lijns behandeling met carboplatin - paclitaxel combinatie behandeling. Met een additioneel veiligheids en anti-tumora activiteit cohort met de Wee-1 inhibitor AZD1775 gecombineerd met carboplatin in patienten met p53 gemuteerd epitheliaal ovarium kanker, niet kleincellig

Platinum bevattende middelen vormen onderdeel van de eerste lijnsbehandeling
van epitheliaal ovarium carcinoom. Ondanks aanvankelijk hoge resonsekansen, is
ook de kans op resistentie en recidief groot. AZD1775 is een krachtige en
selectieve inhibitor van Wee1, een kinase betrokken bij de regulatie van het G2
checkpoint. Bij de meeste humane tumoren is er sprake van een niet of niet goed
functionerend G1 checkpoint op basis van p53 mutaties. Tumoren waarbij p53
aangedaan is, zijn meer afhankelijk van het G2 checkpoint. Uitschakeling van
het G2 checkpoint (met AZD1775) heeft daarom waarschijlijk met name effect op
tumoren met een p53 mutatie. Daarom worden alleen patienten met een
vastgestelde p53 mutatie met een snel optredend recidief ( < 3 maanden) of
terugval gedurende standaardbehandeling met platinumbevattende therapie
geincludeerd in deze proof of principle studie met carbopaltine in combinatie
met AZD1775.
Een fase I studie met AZD1775 met of gemcitabine, carboplatine of cisplatine
heeft reeds target engagement vastgesteld van AZD1775.

De eerdere fase II proof of principle studie heeft veelbelovende anti-tumor
activiteit met tolereerbare bijwerkingen. Daarom zullen we dit protocol
amenderen met een aditioneel veiligheids en anti-tumor cohort. Naast ovarium
kanker patienten zullen we ook patienten includeren met niet-kleincellig
longcarcinoom, kleincellig longcarcinoom, endometrium en cervix carcinoom. Deze
tumoren hebben ook hoge aantallen van p53 mutatie. In totaal zullen 145
patienten worden geincludeerd, verdeeld over de 5 cohorten. In de NSCLC, SCLC,
endometrium en cervix carcinoom zullen eerst 10 patienten worden geincludeerd
voordat er een interim analyse zal plaatsvinden. Indien er per cohort 1 of meer
patienten een partiele of complete remissie hebben worden de andere 19
patienten per cohort geincludeerd. Patienten worden behandeld tot ze
progressive vertonen of niet tolereerbare bijwerkingen hebben.

Vaststellen van de veiligheid en voortijdige anti-tumor activiteit van AZD1775
in combinatie met carboplatine in een 21 daags schema in patienten met p53
gemuteerd epitheliaal ovariumcarcinoom, niet kleincellig longcarcinoom,
kleincellig longcarcinoom, endometrium en cervix carcinoom.

Het amenedement is een is een multi-center, open label, een arm fase II en
farmacologische studie waarin carboplatine en AZD1775 gegeven worden als tweede
of derde lijns therapie aan patienten met p53 gemuteerd epitheliaal
ovariumcarcinoom, NSCLC, SCLC, endometrium of cervixcarcinoom met een snel
optredend recidief (< 6 maanden) of terugval tijdens standaard eerste lijns
behandeling met carboplatine of cisplatin.

Carboplatine zal gegeven worden in een dosis resulterend in AUC 5. De veilige
en tolereerbare dosis van AZD1775 is vastgesteld in een fase I studie. De
dosering bedraagt 225mg
Elke cyclus duurt 21 dagen. Op dag 1 van de cyclus wordt carboplatine (AUC5)
toegdiend in een 30 min infuus. AZD1775 zal gegeven worden als capsules BID
gedurende 2,5 dag beginnend tegelijk met de start van het infuus (elke cyslus).

Om mee te kunnen doen aan de studie moet een p53 mutatie zijn vastgesteld
middels sequencing. Het ondergaan van een biopt voor en na het onderzoek is
verplicht, ongeacht of de p53 status al bekend is.

Volgens een Simon two stage opzet zullen eerst 10 evalueerbare patienten
geincludeerd worden per cohort. Bij voldoende respons (obv RECIST ) zal een
extra groep van 19 evalueerbare patienten per cohort geincludeerd worden, tot
een totaal van 29 evalueerbare patienten per cohort en 145 patienten in totaal.
Omdat de veiligheid en activiteit van AZD1775 in combinatie met carboplatin bij
het epitheliaal ovariumcarcinoom reeds aangetoond is, zal er in dit cohort geen
interim analyse plaatsvinden na inclusie van 10 patienten maar kunnen direct 29
patienten geincludeerd worden.

Carboplatine zal gegeven worden in een dosis resulterend in AUC 5. De veilige en tolereerbare dosis van AZD1775 is 225mg Elke cyclus/kuur duurt 21 dagen. Op dag 1 van de kuur wordt carboplatine (AUC5) toegdiend in een 30 min infuus. AZD1775 zal gegeven worden als capsules BID gedurende 2,5 dag beginnend tegelijk met de start van het infuus (elke kuur).

Deelnemende patienten kunnen voor ongeveer 2 dagen opgenomen worden in de
eerste week van de eerte kuur, hoewel dit afhankelijk is van de individuele
studie teams (deelnemende centra). Er zl bloed voor hematolgie, en chemie
(totaal voor de eerste kuur ongeveer 100ml) worden afgenomen. Elke week zal
lichamelijk onderzoek plaatsvinden en zal de patient of naar het ziekenhuis
moeten komen of er zal door het ziekenhuis telefonisch contact met de patient
worden opgenomen.
Patienten lopen het risico last te krijgen van carboplatin en AZD1775
gerelateerde bijwerkingen.
Het afstaan van een tumor biopt is verplicht voor deelname aan de studie.