Een tweedelige fase-I-studie (met uitgebreide cohorten) met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat SYD985 dat voor het eerst in mensen getest wordt om de veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid te evalueren bij patiënten met vergevorderde of uitgezaaide vaste tumoren.

HER2 speelt een belangrijke rol in tumorgenese en de agressiviteit van de
tumor. Overexpressie of amplificatie van de HER2 receptor is geidentificeerd in
verschillende soorten van kanker, inclusief borst-, maag-, blaas-,
alvleesklier-, baarmoederhals-, long- en prostaatkanker. De voornaamste
doelpopulatie voor de momenteel beschikbare op HER2 gerichte behandelingen
bestaat uit patienten met borstkanker en metastatische maagkanker. Zelfs al
worden patienten met HER2 positieve kanker behandeld met op HER2 gerichte
behandelingen, toch treedt er in vele gevallen kankerprogressie op.
Het onderzoeksgeneesmiddel SYD985 is een antilichaam-geneesmiddel conjugaat.
Het antilichaam component van SYD985, trastuzumab, is vergelijkbaar met
Herceptin en het antilichaam component van Kadcyla. SYD985 verschilt van
Kadcyla, omdat het een afscheidbare linker bevat en een verschillende
'payload'. SYD985 heeft een DNA-alkylerende cytotoxine (duocarmycine), waar
Kadcyla een microtubulus inhibitor heeft (derivaat van maytansine). Stoffen die
een interactie met tubuline aangaan, interfereren meestal met delende cellen,
terwijl DNA-alkylerende stoffen minder celcyclus-specifiek zijn en ook
niet-delende cellen in tumoren doden. Daarnaast is duocarmycine als een prodrug
(niet in de actieve vorm) geconjugeerd aan het antilichaam en heeft deze, na
activatie, een zeer korte halfwaardetijd. De verwachting is daarom dat de
systemische toxiciteit van de systemische bloodstelling aan het geactiveerde
duocarmycine gelimiteerd zal zijn.
Resultaten van in vitro en in vivo farmacologische tests suggereren dat SYD985
een middel is met aanzienlijke potentie in vergelijking met andere op HER2
gerichte middelen. De verwachting, gebaseerd op niet-klinische gegevens, is dat
SYD985 effectief zal zijn bij patienten met verschillende gradaties van HER2
expressie.

Deel I (dosisescalatie): de veiligheid van SYD985 en de Maximum Tolerated Dose
en Recommended Phase 2 Dose bepalen.
Deel II (uitgebreide cohorten): de Objective tumour Response Rate te evalueren.

Dit is het eerste onderzoek bij mensen naar SYD985. Het onderzoek bestaat uit
twee delen: Deel I is de dosisescalatiefase en deel II is de uitgebreide
cohortfase.
Deel I: Dosisescalatie
In aanmerking komende patiënten ontvangen om de drie weken infusies met SYD985
en worden gecontroleerd op veiligheid en het optreden van dosislimiterende
toxiciteiten (DLT*s). Per dosisniveau worden minimaal 3 patiënten
geïincludeerd. Doses worden verhoogd in stappen van 100% of minder (zie
protocol). Er komt geen verdere dosisescalatie wanneer twee of meer van de drie
tot zes patiënten bij een bepaald dosisniveau een DLT ondervinden gedurende de
eerste behandelingscyclus (een cyclus duurt 21 dagen). Het hoogste dosisniveau
waarbij niet meer dan één van de zes patiënten een DLT ondervindt, wordt de
MTD. De RP2D wordt bepaald op basis van alle beschikbare farmacokinetische en
veiligheidsgegevens, en deze dosis wordt in deel II van het onderzoek
toegediend. Indien dat noodzakelijk wordt geacht, kan elk dosisniveau met extra
patiënten worden uitgebreid.
Deel II: Uitgebreide cohorten
Dit deel van het onderzoek bestaat uit vier cohorten (zie het protocol voor een
beschrijving van de cohorten). Ongeveer tien tot zestien patiënten worden
geïncludeerd per cohort. In aanmerking komende patiënten krijgen de RP2D van
SYD985 zoals bepaald in deel I.
Alle patiënten in beide delen van het onderzoek krijgen om de drie weken
SYD985-infusies, tot aan tumorprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Dertig dagen na het bezoek waarop de behandeling wordt stopgezet, is een
vervolgonderzoek gepland. In deel II zullen patiënten verder worden opgevolgd
om de progressie van de ziekte en algehele overleving om de 3 maanden of tot
het einde van de dataverzameling (1 juni 2019) te beoordelen.

Het studiegeneesmiddel SYD985 zal iedere drie weken per IV worden toegediend.

Alleen patienten van wie tumorprogressie werd geconstateerd tijdens de
beschikbare standaardbehandeling of voor wie er geen standaardbehandeling
bestaat kunnen worden geincludeerd. Het actiemechanisme en de pre-klinische
testen van SYD985 maken het een veelbelovend antikanker-middel in de
studiepopulatie. Er is geen garantie dat de individuele patient klinisch
voordeel van het studiegeneesmiddel heeft. Deze studie zal echter uitwijzen of
SYD985 veilig en effectief is en zal mogelijk kankerpatienten in de toekomst
helpen behandelen. Mogelijke risico's voor patienten die aan deze studie
deelnemen zijn het krijgen van bijwerkingen gerelateerd aan het
onderzoeksgeneesmiddel en risico's van studieprocedures (zie de Investigator's
Brochure en het Studieprotocol voor een gedetailleerde beschrijving).