De primaire doelstelling van het onderzoek is het vergelijken van de effectiviteit van RPC1063 in vergelijking met placebo voor inductie van klinische remissie op week 8 bij patiënten met matige tot ernstige actieve ulceratieve colitis (UC).De…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van effectiviteit is het aandeel patiënten in klinische
remissie op week 8, gedefinieerd als een Mayo-score van <= 2 punten en zonder
individuele subscore van > 1 punt.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten van effectiviteit:
• aandeel patiënten met een klinische respons op week 8, gedefinieerd als een
verlaging ten opzichte van de baseline in de Mayo-score van >= 3 punten en >=
30%, gecombineerd met een verlaging ten opzichte van de baseline in de subscore
voor rectale bloeding van >= 1 punt of een absolute subscore voor rectale
bloeding van <= 1 punt;
• Verandering in Mayo-score ten opzichte van baseline op week 8;
• aandeel patiënten met mucosale bloeding op week 8, gedefinieerd als een
endoscopiesubscore van <= 1 punt;
• aandeel patiënten in klinische remissie op week 32, gedefinieerd als een
Mayo-score van <= 2 punten en zonder individuele subscore van > 1 punt;
• aandeel patiënten met een klinische respons op week 32, gedefinieerd als een
verlaging ten opzichte van de baseline in de Mayo-score van >= 3 punten en >=
30%, gecombineerd met een verlaging ten opzichte van de baseline in de subscore
voor rectale bloeding van >= 1 punt of een absolute subscore voor rectale
bloeding van <= 1 punt;
• aandeel patiënten met mucosale genezing op week 32, gedefinieerd als een
endoscopiesubscore van <= 1 punt.
Verkennende eindpunten van effectiviteit:
• aandeel patiënten met klinische respons, remissie of mucosale genezing op
week 8 bij de patiënten die eerder anti-TNF-therapie ontvingen, die refractair
waren voor anti-TNF-therapie tijdens initiële anti-TNF-therapie of die respons
op anti-TNF-therapie verloren en intolerant waren voor anti-TNF-therapie;
• aandeel patiënten met histologische remissie op week 8 zoals bepaald door een
Geboes-indexscore < 2,0.
Veiligheidseindpunten:
• De incidentie en het type van bijwerkingen, ernstige bijwerkingen,
bijwerkingen die leiden tot stopzetting van de onderzoeksbehandeling,
doel-bijwerkingen van bijzonder belang, afwijkende laboratoriumresultaten,
vitale parameters, ECG en afwijkende resultaten bij het lichamelijk onderzoek.
Farmacokinetische (FK) en farmacodynamische (FD) eindpunten:
• FK-beoordelingen zullen FK-staalname inhouden om plasmaconcentraties van
RPC1063 en actieve metabolieten te bepalen bij geplande beoordelingen tijdens
de behandelingsperiode.
• Absolute lymfocytentelling (ALC) afgeleid van geblindeerde
laboratoriumresultaten voor hematologie.
• Plasma-eiwitbiomarkers (cytokines, chemokines, andere ontstekingsproteïnes)
• Stoelgangcultuur voor fecale biomarkers - fecaal lactoferrine en
calprotectine
• Totaal immunoglobulinen (Igs) - IgA, IgG, IgM
Achtergrond van het onderzoek
Colitis ulcerosa (CU) is een chronische gastro-intestinale ontstekingsziekte
van de dikke darm. CU wordt gekenmerkt door een levenslange chronisch beloop
met remissies en exacerbaties. Tevens hebben patiënten met CU een verhoogd
risico op het ontwikkelen van carcinomen ten opzichte van de algemene
bevolking. Voor behandeling van patienten is de algemene doelstelling het
induceren en behouden van remissie en mucosale genezing. Patienten die niet
reageren op standaard care behandeling met 5-ASA of de patienten met
presentatie van een ernstige vorm van de ziekte worden behandeld met
corticosteroiden als een eerstelijns behandeling om remissie te induceren.
Corticosteroiden zijn geassocieerd met verschillende nadelige effecten. Er is
daarom een noodzaak voor een CU behandeling die effectief, goed verdraagbaar en
oraal actief is.
RPC1063 is een oraal beschikbaar, potente en selectieve S1P1R agonist dat een
snelle, omkeerbare lymfopenie in knaagdieren, honden en niet-humane primaten
kan veroorzaken. Een klinisch ontwikkelingsprogramma voor RPC1063 is ontwikkeld
voor CU. Het doel van dit programma is om te demonstreren dat oraal ingenomen
RPC1063 veilig en effectief is in het induceren en behouden van remissie in
patienten met matige tot ernstige actieve CU.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van het onderzoek is het vergelijken van de
effectiviteit van RPC1063 in vergelijking met placebo voor inductie van
klinische remissie op week 8 bij patiënten met matige tot ernstige actieve
ulceratieve colitis (UC).
De secundaire doelstellingen zijn:
• het vergelijken van de effectiviteit van RPC1063 in vergelijking met placebo
op week 8 en 32 zoals gemeten door klinische respons, klinische remissie en
mucosale genezing;
• het vergelijken van de algemene veiligheid en verdraagbaarheid van RPC1063 in
vergelijking met placebo voor de duur van het onderzoek.
Exploratieve doelstellingen:
• het onderzoeken van de effectiviteit van RPC1063 in vergelijking met placebo
voor inductie van klinische respons, remissie en mucosale genezing bij
patiënten die eerder anti-TNF-therapie hebben ontvangen;
• het vergelijken van de effectiviteit van RPC1063 in vergelijking met placebo
voor inductie van histologische remissie op week 8;
• het beoordelen van de farmacokinetiek (FK) en farmacodynamiek (FD) van
RPC1063 bij patiënten met UC.
Onderzoeksopzet
Een fase 2-, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Inductie periode Op dag 1 zullen patiënten willekeurig in een 1:1:1-verhouding worden toegewezen aan 1 van 3 behandelingsgroepen tot week 8: • 0,5 mg RPC1063, dagelijkse orale capsule • 1,0 mg RPC1063, dagelijkse orale capsule • overeenkomende placebo, dagelijkse orale capsule Voor patiënten die naar een van de actieve behandelingsgroepen gerandomiseerd zijn, is er een 8-15 dagen durend dosistitratieregime tijdens de IP bestaande uit 4-7 dagen behandeling met 0,25 mg RPC1063, gevolgd door 3-7 dagen behandeling met 0,5 mg RPC1063, gevolgd door het toegewezen behandelingsniveau. Onderhouds periode Patiënten zullen tijdens de OP dezelfde onderzoeksbehandeling ontvangen als tijdens de IP en de individuele patiëntbehandeling zal geblindeerd blijven totdat alle patiënten week 32 bereikt hebben.Patienten die de onderhoudsbehandeling afgerond hebben, krijgen de mogelijkheid om te starten in de Open label Periode. Open Label Periode Alle patiënten in de OLP zullen dagelijkse onderzoeksbehandeling met 1,0 mg RPC1063 ontvangen. Initiële dosering zal een 8-15 dagen durend dosistitratieregime omvatten, bestaande uit 4-7 dagen behandeling met 0,25 mg RPC1063, gevolgd door 3-7 dagen behandeling met 0,5 mg RPC1063, gevolgd door de dagelijkse onderzoeksbehandeling van 1,0 mg RPC1063. De Open Label Periode zal doorgaan tot 6 jaar of totdat er een marketing approval van RPC1063 voor CU in het betreffende land of klinisch centrum (verwacht in 2019), of totdat de sponsor de ontwikkeling van dit programma stopt.
Inschatting van belasting en risico
Behandeling met RPC1063 kan leiden tot
- een vertraagde hartslag en/of blokkering van de elektrische impulsen die
normaal gesproken door het hart lopen.
- een afname van de scores bij longfunctietests of tot respiratoire symptomen
(ademhalingsproblemen, hoesten, piepende ademhaling).
RPC1063 werkt op vergelijkbare wijze als het goedgekeurde geneesmiddel
fingolimod (GilenyaTM). Daarom zouden de risico's in verband met fingolimod ook
kunnen worden waargenomen bij patiënten die RPC1063 gebruiken.
- Van fingolimod is bekend dat het bij sommige patiënten de concentratie
leverenzymen verhoogt
- Van fingolimod is bekend dat het de ernstige aandoening 'macula-oedeem'
(zwelling of verdikking van het voor gedetailleerd, centraal zien
verantwoordelijke deel van uw oog) kan veroorzaken, die zonder behandeling
verlies van gezichtsvermogen of blindheid kan veroorzaken.
- Omdat fingolimod en RPC1063 werken doordat ze het immuunsysteem van uw
lichaam beïnvloeden, zou RPC1063 de reactie op infecties kunnen verminderen en
mag het middel niet worden gegeven aan patiënten met infecties of die risico
lopen op infecties.
- Onderdrukking van het immuunsysteem (het verminderen van de werking hiervan)
kan ook het risico op huidkanker verhogen.
Tijdens het fase-1-onderzoek bij gezonde vrijwilligers werden de meeste
bijwerkingen en ongemakken door de arts als niet-gerelateerd aan het
onderzoeksgeneesmiddel beschouwd. De meest voorkomende bijwerkingen die als
waarschijnlijk of mogelijk RPC1063-gerelateerd werden beschouwd, waren
hoofdpijn (bij 6/68 proefpersonen); slaperigheid en misselijkheid (bij 5/68
proefpersonen); duizeligheid, misselijkheid en vermoeidheid (bij 3/68
proefpersonen); verminderde eetlust, afname van de scores op longfunctietests
(tests waarmee wordt gemeten hoe goed uw longen werken) zonder symptomen, en
een droge mond (elk bij 2/68 proefpersonen). De meeste bijwerkingen (132)
werden licht van ernst en een aantal (38) werd matig van ernst geacht. Geen van
de bijwerkingen werd ernstig geacht. Gedurende dehet tweede fase-1 onderzoek,
waren de meest voorkomende bijwerkingen die als waarschijnlijk of mogelijk
RPC1063-gerelateerd werden beschouwd waren orthostatische bloeddrukdaling
(daling in bloeddruk bij het staan bij 5/62 proefpersonen), hoofdpijn (3/62
proefpersonen) en duizeligheid (2/62 proefpersonen).
Bijwerkingen door de onderzoekprocedures
Bloedafname
Tijdens dit onderzoek zal bloed bij u worden afgenomen om diverse tests uit te
voeren. De standaardrisico*s van bloedafname zijn tijdelijk ongemak, blauwe
plekken, zwellingen en (in zeldzame gevallen) infectie.
Endoscopie
U kunt door de endoscopische onderzoeken wat ongemak ervaren, maar dit is
alleen tijdens het onderzoek even het geval en is niet schadelijk.
Zie voor een compleet overzicht van de procedures het `schedule of events` in
het protocol.
Patienten dienen 1 capsule studie medicatie 1x per dag in te nemen. Patienten
worden tevens gevraagd een dagboekje bij te houden. Er is een dagboekje voor de
holter monitoring, een dagboekje om de Mayo score bij te houden, een dagboekje
voor de inductie/ onderhoudsfase en een dagboekje voor de open label fase.
Publiek
Rue du Pre-Jorat 14
Couvet 2108
CH
Wetenschappelijk
Rue du Pre-Jorat 14
Couvet 2108
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. mannen of vrouwen, in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar;
2. zijn ten minste 2 maand vóór de screening gediagnosticeerd met UC; De
diagnose van UC moet door endoscopisch en histologisch bewijs bevestigd zijn.
3. hebben actieve UC, bevestigd via endoscopie met >=15 cm betrokken;
4. hebben actieve UC, gedefinieerd als een Mayo-score van 6-12 met
endoscopische subscore van >= 2;
5. hebben in de voorbije 2 jaar een colonoscopie of sigmoidscopie ondergaan om
de draagwijdte van de ziekte aan te tonen, en hebben, indien de UC gedurende
meer dan 10 jaar aanwezig is, een colonoscopie met biopsie ondergaan om
dysplasie uit te sluiten.
6. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden:
Moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de
proefperiode tot de voltooiing van het 90-dagen veiligheidsopvolgbezoek. Zeer
effectieve anticonceptiemethoden zijn middelen die die alleen of in combinatie
resulteren in een falingspercentage van een Pearl index van minder dan 1% per
jaar bij consistente en correcte gebruik. Acceptabele methoden van geboorte
controle in het proces zijn de volgende:
- Gecombineerde hormonale (oestrogeen- en progestogeenbevattende)
Anticonceptie, die oraal, intravaginaal of transdermaal kan zijn
- Progestogeen-alleen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van
Ovulatie, die oraal, injecteerbaar of implanteerbaar is
- Plaatsing van een intrauterine apparaat (IUD)
- Plaatsing van een intrauterine hormoon-releasing systeem (IUS)
- Bilaterale tubale occlusie
- Vasectomised partner
- Seksuele onthouding
- Periodieke onthouding (kalender, symptomatische, post-ovulatie methoden),
Onttrekking (coitus interruptus), alleen spermiciden en lactatie,
Amenorroe-methode zijn niet aanvaardbare anticonceptiemethoden.
7. Moeten momenteel behandeld worden met ten minste 1 van de volgende
therapieën:
a. orale aminosalicylaten (bijv. mesalamine, sulfasalazine, olsalazine,
balsalazide) gedurende ten minste 6 weken met een stabiele dosis gedurende ten
minste 3 weken vóór de screening-endoscopie
b. prednison (doses <= 30 mg) of equivalent gedurende ten minste 4 weken en
ontvangen een stabiele dosis gedurende ten minste 2 weken
8. Indien orale aminosalicylaten of corticosteroïden onlangs werden stopgezet,
moeten dit gebeurd zijn ten minste 2 weken vóór de endoscopie gebruikt voor de
baseline Mayo-score.
9. Alle patiënten van 45 jaar of ouder moeten binnen 5 jaar vóór de eerste
dosis met onderzoeksgeneesmiddel een colonoscopie hebben gehad om te screenen
op adenomateuze poliepen of moeten bij screening een colonoscopie gehad hebben
om te beoordelen op poliepen. De adenomateuze poliepen moeten verwijderd worden
vóór hun eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
10. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en het
schema van protocolbeoordelingen te kunnen naleven.
11. Patienten dienen documentatie te hebben van positieve IgG-antilichaamstatus
voor varicella zoster-virus (VZV) of dienen een VZV vaccinatie van tenminste 30
dagen voor randomisatie te voldoen.
12. Documentatie van gebrek aan bewijs voor chronische longziekte of
tuberculose (TB) op een röntgenfoto van de borstkas, afgenomen binnen 6 maand
vóór screening. Als een borst rontgenfoto niet uitgevoerd is in de 6 maanden
voor screening, dan kan deze tijdens de screening visite gedaan worden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Hebben ernstige uitgebreide colitis zoals aangetoond door:
• oordeel van de arts dat de patiënt waarschijnlijk binnen 12 weken van de
baseline een colectomie of ileostomie nodig heeft
• huidig bewijs van fulminante colitis, toxische megacolon of perforatie van de
darmen
• eerdere volledige colectomie
• Hebben 4 of meer van het volgende: temp > 38 °C; hartslag (HR) > 110 (bpm);
gericht ernstige of opverende (*rebound*) abdominale gevoeligheid; anemie
(hemoglobine [Hgb] < 8,5 g/dl); diameter colon transversum > 5 cm op gewone
röntgenfoto;
2. diagnose van ziekte van Crohn of onbepaalde colitis of de aanwezigheid of
voorgeschiedenis van een fistel consistent met de ziekte van Crohn;
3. hebben een positieve stoelgangcultuur voor pathogenen (O+P, bacteriën) of
een positieve test voor C. difficile bij screening. Indien C. difficile
positief is, kan de patiënt behandeld en opnieuw getest worden.
4. hebben behandeling gekregen met cyclosporinen, tacrolimus, sirolimus of
mycofenolaatmofetil (MMF) binnen 16 weken vóór screening;
5. zwangerschap, borstvoeding of een positief serum beta-humaan
choriongonadotrofine (hCG) zoals gemeten bij screening;
6. klinisch relevante hepatische, neurologische, pulmonaire, oftalmologische,
endocriene, psychiatrische of andere belangrijke systemische ziekte die
implementatie van het protocol of interpretatie van het onderzoek bemoeilijkt
of die een risico inhoudt voor de patiënt bij deelname aan het onderzoek;
7. 7. klinisch relevante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief
voorgeschiedenis of:
i. Recentelijke (in de afgelopen 6 maanden) aanwezigheid van myocardinfarct,
onstabiele angina pectoris, beroerte, transiënte ischemische aanval,
zieke-sinussyndroom, gecompenseerde hartinsufficiëntie met ziekenhuisopname,
klasse III/IV hartinsufficiëntie of ernstige onbehandelde slaap apneu.
ii. verlengde QTcF-interval (QTcF > 450 msec mannen, > 470 msec vrouwen), of
andere risico`s voor QT verlenging (zoals hypokaliemie, hypomagnesemia,
aangeboren lange-QT syndroom)
iii. Patienten met een andere bestaande stabiele hartziekte die nog duidelijk
zijn aangetoond met geschikte cardiale testen door een cardioloog.
8. HS in rust van minder dan 55 slagen per minuut (bpm), wanneer
lichaamsfuncties onderdeel zijn van lichamelijk onderzoek tijdens screening
9. voorgeschiedenis van diabetes mellitus type 1, of ongecontroleerde diabetes
mellitus type 2 met hemoglobuline A1c > 7%, of diabetische patienten met
significante co-morbiditeit condities zoals retinopathie of nefropathie.
10. voorgeschiedenis van uveïtis;
11. bekende actieve bacteriële, virale, fungale, mycobacteriële infectie of
andere infectie (inclusief TB of atypische mycobacteriële ziekte [maar
exclusief fungusinfectie van het nagelbed]) of enige andere belangrijke episode
van infectie die hospitalisatie of behandeling met intraveneuze (IV)
antibiotica vereiste binnen 30 dagen vóór screening of orale antibiotica binnen
14 dagen vóór screening;
12. voorgeschiedenis of bekende aanwezigheid van hervallende of chronische
infectie (bijv. hepatitis A, B, C of E, humaan immunodeficiëntievirus [HIV],
syfilis, TB). Hervallende ontsteking van de urinewegen zijn toegestaan;
13. voorgeschiedenis van kanker, inclusief vaste tumors en hematologische
maligniteiten (uitgezonderd basaalcel- en in situ plaveiselcelcarcinomen van de
huid die weggesneden en opgelost werden);
14. voorgeschiedenis van alcohol of ander drugsmisbruik binnen 1 jaar vóór
randomisatie.
15. Voorgeschiedenis van of huidig actieve primaire of secundaire
immunodeficiëntie.
16. voorgeschiedenis van behandeling met een biologisch middel binnen 5
halfwaardetijden van dat middel voor randomisatie;
17. voorgeschiedenis van behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 5
halfwaardetijden van dat middel voor randomisatie;
18. voorgeschiedenis van behandeling met topische rectale 5-ASA of steroïden
binnen 2 weken vóór screening;
19. ontvangen van een levend vaccin of verzwakt levend vaccin binnen 4 weken
vóór screening;
20. eerdere behandeling met lymfocytverminderende therapieën (bijv. Campath,
anti-CD4, cladribine, rituximab, ocrelizumab, cyclofosfamide, mitoxantron,
bestraling van het gehele lichaam, beenmergtransplantatie, alemtuzumab,
daclizumab);
21. eerdere behandeling met D-penicillamine, leflunomide of thalidomide;
22. eerdere behandeling met natalizumab en fingolimod
23. voorgeschiedenis van intraveneus immuunglobuline (IVIg), plasmaferese
binnen 3 maand vóór randomisatie;
24. geplande concurrende behandeling met immuunonderdrukkende
middelen (bijv. azathioprine, 6-MP of methotrexaat) na randomisatie. Patienten
die azathioprine, 6-MP of methotrexate tijdens screening krijgen moeten met
deze behnadeling stoppen voordat ze onderzoeksmedicatie krijgen.
25. Behandeling met anti-aritmische geneesmiddelen van klasse Ia of klasse III.
Of behandeling in combinatie met twee of meer agens die bekend zijn om het
verlengen van de PR interval
26. Behandeling met een van de volgende geneesmiddelen of interventies tijdens:
- randomisatie: CYP2C8-remmers (bijv. Gemfibrozil of clopidogrel) of
inductoren (bijv. Rifampicine)
- Twee weken voorafgaand aan randomisatie: Monoamineoxidaseremmers (bijv.
Selegiline, fenelzine)
27. Serumcreatinine> 1,4 mg / dL voor vrouwen of> 1,6 mg / dL voor mannen
28. Leverfunctiestoornis of aanhoudende verhogingen van aspartaat
Aminotransferase (AST) of alanine aminotransferase (ALT)> 2 keer de
Bovengrens van de normaalwaarde (ULN), of direct bilirubine> 1,5 keer de ULN
29. Aantal bloedplaatjes< 100.000 mircrolitres
30. Hgb <8,5 g / dl
31. Neutrofielen <1500 microliter
(Raadpleeg het protocol voor de overige criteria)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-003123-38-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01647516 |
| CCMO | NL44266.018.13 |