Multicenter gerandomiseerd dubbelblind onderzoek met parallelle groepen en actieve controle naar de werkzaamheid en veiligheid van LCZ696 op de morbiditeit en mortaliteit van patiënten met hartfalen (NYHA-klasse II-IV) met intacte ejectiefractie in vergelijking met valsartan (CLCZ696D2301)

De geschatte prevalentie van hartfalen (HF) in Europa varieert van 2-5% en van
10-20% bij ouderen.
In studies bij HF met een normale ejectiefractie (EF) wordt een normale
ejectiefractie (pEF) gedefinieerd als zijnde een ondergrens van 40-50% en
meestal 45%. De helft van alle patiënten met HF heeft HFpEF. HFpEF gaat gepaard
met een flinke morbiditeit en mortaliteit. Vergeleken HFrEF (HF met een
verlaagde EF), zijn patiënten met HFpEF ouder, in meerderheid vrouw,
waarschijnlijk met hypertensie en atriumfibrilleren (AF). Het hebben van
coronaire hartziekte (CAD) is in deze groep minder waarschijnlijk. Tot
mechanismen die een rol spelen bij HFpEF horen een abnormale diastolische
functie met als gevolg een toename van de ventriculaire vullingdrukken,
toegenomen vasculaire wandstijfheid en een abnormale systolische functie
ondanks de behouden EF. Recent is bij deze groep patiënten ook een abnormale
natriuretische en renale endocriene respons aangetoond op acute volume-expansie
vroeg in de ontwikkeling.
Farmacologische therapie is in tegenstelling tot HFrEF bij HFpEF tot nu toe
niet werkzaam gebleken. De huidige richtlijnen richten zich op de behandeling
van comorbiditeit, zoals diabetes mellitus, hypertensie, nierinsufficiëntie, AF
en CAD.
LCZ696 is de eerste angiotensine receptor neprilysine (NEP) inhibitor. LCZ696
verschaft systemische blootstelling aan AHU377, een NEP inhibitor en valsartan,
en angiotensine receptorblokker. Eerder onderzoek wijst erop dat van de
klinische voordelen van NEP remming alleen geprofiteerd kan worden in
combinatie met gelijktijdige remming van het RAS systeem. Er wordt daarom op
gerekend dat LCZ696 klinische voordelen kan bieden aan patiënten met hart- en
vaatziekten, waaronder HF en hypertensie, bij het ontstaan waarvan
vasoconstrictie, volume-expansie en schade aan het target orgaan een kernrol
spelen.
Het belangrijkste doel van het huidige onderzoek is de reductie van het
samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden en alle ziekenhuisopnames
vanwege HF door LCZ696 in vergelijking met valsartan bij patiënten met
hartfalen (NYHA klasse II-IV) en een EF *45%.

Primair:
Het vergelijken van LCZ696 met valsartan in de reductie van het samengestelde
eindpunt van cardiovasculair overlijden en alle ziekenhuisopnames vanwege
hartfalen bij patienten met hartfalen (NYHA klasse II-IV) met intacte
ejectiefractie (LVEF * 45%). De behandelarm met een lager aantal eindpunten
geldt als een succesvol respons.

Secunadair:
- Evaluatie van de verandering van klinische beoordeling HF symptomen en
fysieke beperkingen (beoordeeld middels KCCQ vragenlijst) op
maand 8 t.o.v. baseline.
- Evaluatie van de verandering van de NYHA klasse op maand 8 t.o.v. de baseline.
- Evaluatie van de tijd tot aan eerste samengestelde renale eindpunt.
- Evaluatie van de tijd tot overlijden door welke oorzaak dan ook.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase III onderzoek met parallelle
groepen en actieve vergelijking.
Screeningsperiode van max. 2 weken. Enkelblinde run-in periode 3-8 weken
(behandeling met LCZ696 en valsartan apart).
Daarna randomisatie (1:1) naar behandeling met:
1. LCZ696 200 mg 2 maal per dag,
2. Valsartan 160 mg 2 maal per dag.
Als de dosering niet verdragen wordt, wordt teruggetitreerd.
Continuering van reguliere behandeling tegen hartfalen (behalve ACE-,
angiotensine- en renineremmers).
Event-driven studie.
Totale studieduur naar schatting 24-57 maanden (afhankelijk van het moment van
starten).
Ca 4.600 patiënten.

Behandeling met LCZ696 of valsartan.

Risico:
Bijwerkingen van studiemedicatie. Verandering van medicatie tegen hartfalen.

Belasting:
Tot en met behandelmaand 1 (5-7 bezoeken):
- lichamelijk onderzoek: 3x
- vital signs: 3-5x
- bloedonderzoek (5-10 ml): 5x
- urineonderzoek: 3x
- zwangerschapstest: 4-6x
- ECG: 3x
- echocardiogram: 1x
- 2 vragenlijsten: 1 en 2x
- MMSE: 1x

Na behandelmaand 1 (bezoek elke 16 weken (1e jaar), elke 24 weken (na 1e jaar):
- lichamelijk onderzoek: elk bezoek
- vital signs: elk bezoek
- bloedonderzoek (5-10 ml): elk bezoek
- urineonderzoek: jaarlijks
- zwangerschapstest: 4x in 1e jaar, daarna halfjaarlijks
- ECG: jaarlijks
- vragenlijsten (2): 3x in 1e jaar, daarna jaarlijks.
- MMSE: jaarlijks en op afsluitend bezoek.

Optioneel Biomarker substudie:
Bloed- en urineonderzoek, 5x (30 ml bloed), gecombineerd met andere
bloedafnames.

Optioneel aanvullend Farmacogenetisch en farmacogenomisch sub studie:
Farmacogenetisch: bloedonderzoek 1x (10 ml)
Farmacogenomsich: bloedonderzoek 2x (13 ml)