Een fase I, open-label onderzoek naar GSK3174998, los toegediend en toegediend in combinatie met cytostatica, waaronder pembrolizumab, aan patiënten met geselecteerde gevorderde solide tumoren

Proefpersonen die in aanmerking komen voor inschrijving in het onderzoek moeten aan alle onderstaande criteria voldoen:
1. Ondertekende, schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekken.;2. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar (ten tijde van verkrijgen van toestemming).;3. Histologische documentatie van lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde solide maligniteit die progressie heeft vertoond na standaardtherapie die passend is voor het specifieke tumortype, of waarvoor standaardtherapie onwerkzaam of onverdraagbaar is gebleken of als ongeschikt werd beschouwd (met de mogelijke uitzondering van de in insluitingscriterium 4 beschreven PD-(L)1-naïeve populaties). Proefpersonen moeten meer dan 5 eerdere behandelingslijnen voor gevorderde ziekte hebben gekregen, waaronder zowel standaardzorg als experimentele therapieën. Proefpersonen van wie de kankers moleculaire veranderingen bevatten waarvoor gerichte therapie de standaardzorg is, moeten door de gezondheidsinstanties goedgekeurde, passende gerichte therapie voor hun tumortypen hebben ontvangen voorafgaand aan inschrijving.;4. Proefpersonen met de volgende solide tumoren komen in aanmerking voor screening: NSCLC, SCCHN, RCC, melanoom, blaas, STS, TNBC en MSI CRC.
In deel 2B (cohortuitbreiding) worden specifieke subgroepen van bovenstaande solide tumoren onderzocht. Deze subgroepen kunnen gedefinieerd worden door specifieke behandelingslijnen, typen van eerdere behandeling, histologische subtypen, en kunnen worden verrijkt voor geselecteerde biomarkers of patiëntkenmerken. De in wijziging 3 te onderzoeken populaties zijn onder andere, maar niet uitsluitend, de onderstaande. Inschrijving van aanvullende populaties wordt schriftelijk doorgegeven.
- Proefpersonen met gededifferentieerd liposarcoom die niet eerder behandeling met een PD-(L)1-remmer hebben ondergaan
- Proefpersonen met melanoom die een eerdere PD-(L)1-remmer hebben gekregen, een CR, PR of SD hebben gehad en bij wie vervolgens progressie is opgetreden tijdens PD-(L)1-therapie. Proefpersonen die eerdere behandeling met een PD-(L)1-remmer hebben gekregen, moeten gedocumenteerde ziekteprogressie hebben zoals gedefinieerd door het voldoen aan alle volgende criteria:
o Heeft minstens 2 doses van een goedgekeurde PD-(L)1-remmer gekregen.
o Heeft ziekteprogressie vertoond zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. De aanvankelijke aanwijzingen voor ziekteprogressie moeten worden bevestigd met een tweede beoordeling niet minder dan vier weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, bij afwezigheid van snelle klinische progressie.
o Progressieve ziekte is binnen 18 weken na de laatste dosis PD-(L)1-remmer gedocumenteerd.;5. In deel 1A en 2A wordt een biopt van het tumorweefsel verkregen op welk tijdstip dan ook vanaf de aanvankelijke diagnose tot opname in het onderzoek. Hoewel een tijdens de screening verkregen, vers biopt de voorkeur verdient, is een gearchiveerd tumormonster aanvaardbaar als het niet praktisch haalbaar is om een vers biopt te verkrijgen.
Proefpersonen die ingeschreven zijn in farmacodynamische cohorten van deel 1A of deel 2A, of in deel 2B van het onderzoek moeten tijdens de screeningsperiode een vers biopt leveren van een niet eerder bestraalde tumorlaesie en moeten instemmen met het leveren van minstens één extra biopt tijdens de behandeling. Daarnaast moet voor proefpersonen in deel 2B gearchiveerd tumorweefsel worden geleverd, indien beschikbaar. Er kan worden afgezien van het criterium voor het afnemen van verse biopten zodra GSK heeft bepaald dat er een geschikt aantal vitale weefselmonsters geanalyseerd zijn.;6. Meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1 * raadpleeg bijlage 5 van het onderzoeksprotocol. Palpabele laesies die radiologisch of fotografisch niet meetbaar zijn, mogen niet worden gebruikt als de enige meetbare laesie.;7. ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) van 0*1.;8. Levensverwachting van minstens 12 weken.;9. Adequate orgaanfunctie (zie tabel 7 van het onderzoeksprotocol, p. 46).;10. QT-duur gecorrigeerd voor hartfrequentie volgens de formule van Fridericia (QTcF) < 450 ms, of QTcF < 480 ms voor proefpersonen met bundeltakblok. De QTcF is het QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie volgens de formule van Fridericia, door de machine uitgelezen of handmatig herbeoordeeld.;11. In Frankrijk komt een proefpersoon uitsluitend in aanmerking voor opname in het onderzoek als hij/zij aangesloten is bij of een begunstigde is van een socialezekerheidscategorie.;12. Vrouwelijke proefpersoon: komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve serumtest op humaan bèta-choriongonadotrofine (*-hCG)), geen borstvoeding geeft en aan minstens één van de volgende voorwaarden voldoet:
a. Niet in staat kinderen te krijgen, gedefinieerd als:
- Premenopauzale vrouwen met een van de volgende:
- gedocumenteerde tubaligatie;
- gedocumenteerde hysteroscopische tubaocclusieprocedure met bevestiging van bilaterale tubaocclusie tijdens follow-up;
- hysterectomie;
- gedocumenteerde bilaterale oöforectomie.
- Postmenopauzaal, gedefinieerd als 12 maanden van spontane amenorroe (in twijfelgevallen een bloedmonster met gelijktijdige spiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiol die consistent zijn met menopauze (raadpleeg de laboratoriumreferentiebereiken voor bevestigende spiegels)).;*Voor de volledige overige insluitingscriteria, zie het onderzoeksprotocol, p. 53*54.*

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als aan een van onderstaande criteria wordt voldaan:
1. Eerdere behandeling met de volgende middelen (vanaf laatste dosis van eerdere behandeling tot eerste dosis GSK3174998):
- TNFR-agonisten, waaronder OX40, CD27, CD137 (4-1BB), CD357 (GITR): wanneer dan ook.
NB Proefpersonen die in deel 1 monotherapie met GSK3174998 kregen, mogen na ziekteprogressie en na overleg met, en goedkeuring door de medische toezichthouder van GSK worden ingeschreven in deel 2 voor combinatietherapie met pembrolizumab.;- Checkpointremmers, waaronder PD-1-, PD-L1- en CTLA-4-remmers: binnen 4 weken. NB Proefpersonen die opgenomen worden in het PD-(L)1-naïeve uitbreidingscohort mogen niet eerder tegen kanker zijn behandeld met PD-(L)1.
- Andere antikankertherapie, waaronder chemotherapie, gerichte therapie en biologische therapie, binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is. Eerdere radiotherapie is toelaatbaar indien er minstens één niet-bestraalde, meetbare laesie beschikbaar is voor beoordeling met RECIST versie 1.1. Een wash-out van minstens twee weken vóór de start van het onderzoeksgeneesmiddel is vereist bij palliatieve bestraling van de ledematen voor botmetastasen, en minstens vier weken bij bestraling van thorax, hersenen of viscerale organen.
- Onderzoekstherapie: als de proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinisch onderzoek en een onderzoeksproduct heeft gekregen: binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (afhankelijk van welke korter is). Er moeten minstens 14 dagen verstreken zijn tussen de laatste dosis van het eerdere onderzoeksmiddel en de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. NB Als het middel een TNFR-agonist of een checkpointremmer is, hebben bovenstaande uitsluitingen prioriteit.;2. Eerdere allogene of autologe beenmergtransplantatie of andere solide-orgaantransplantatie.;3. Toxiciteit van eerdere behandeling:
- Proefpersonen met toxiciteit van * graad 3 gerelateerd aan eerdere immuuntherapie die leidde tot stopzetting van de onderzoeksbehandeling, komen niet in aanmerking.
- Proefpersonen bij wie de toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandeling niet is verminderd tot * graad 1 (met uitzondering van alopecia, gehoorverlies, neuropathie van * graad 2 of endocrinopathie gereguleerd met substitutietherapie), komen niet in aanmerking.;4. Maligniteit anders dan de onderzoeksziekte, behalve in onderstaand geval:
- Een andere maligniteit waarbij de proefpersoon ziektevrij is gedurende meer dan 2 jaar en die, naar het oordeel van de hoofdonderzoekers en de medische toezichthouder van GSK, geen invloed zal hebben op de evaluatie van de effecten van deze onderzoeksbehandeling op de onderzoeksmaligniteit, vormt geen uitsluitingscriterium.;5. Metastasen van het centraal zenuwstelsel (CZS), met de volgende uitzondering:
- Proefpersonen die eerder behandelde CZS-metastasen hebben, asymptomatisch zijn en geen steroïden nodig hadden gedurende 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
NB Proefpersonen met carcinomateuze meningitis worden uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit.;6. Heeft transfusie ondergaan van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder G-CSF (Granulocyte ColonyStimulating Factor), GMCSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor), recombinante erytropoëtine) binnen 2 weken vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.;7. Grote operatie * 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen moeten ook volledig hersteld zijn van welke operatie dan ook (groot of klein) en/of de complicaties ervan alvorens met de onderzoeksbehandeling te starten.;8. Actieve auto-immuunziekte (zie bijlage 2) waarvoor systemische behandeling nodig was binnen de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Substitutietherapie (bijv. thyroxine of fysiologische corticosteroïd-substitutietherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.;9. Gelijktijdige medische aandoening met noodzakelijk gebruik van systemische immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Fysiologische doses corticosteroïden voor de behandeling van endocrinopathieën, of steroïden met minimale systemische absorptie, waaronder topische, geïnhaleerde of intranasale corticosteroïden, kunnen voortgezet worden als de proefpersoon een stabiele dosis krijgt.;10. Actieve infectie, bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus of positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C.;11. Huidige actieve lever- of galziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen, levermetastasen of anderszins stabiele chronische leverziekte naar het oordeel van de onderzoeker).
NB Stabiele chronische leverziekte dient in het algemeen gedefinieerd te worden met de afwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, oesofagus- of maagvarices, aanhoudende icterus, of cirrose.;12. Bekend, huidig drugs- of alcoholmisbruik.;*Zie voor de volledige overige uitsluitingscriteria het onderzoeksprotocol p. 56.*