Primair- Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagzaamheid van het therapeutische vaccin hVEGF26-104/RFASE.- Het bepalen van de effectieve dosis van hVEGF26-104/RFASE die nodig is om VEGF te neutraliseren in serum, gedefinieerd als een VEGF…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Veiligheid en verdraagzaamheid van hVEGF26-104/RFASE, te meten aan het aantal
patienten met ernstige of minder ernstige bijwerkingen.
- Neutralisatie van endogeen VEGF in serum, gedefinieerd als een VEGF
concentratie lager dan 9.0 pg/mL gemeten met sandwich ELISA.
Secundaire uitkomstmaten
- Anti-VEGF antilichaam titer in serum, plasma en een trombocyten sample,
bepaald met een indirecte ELISA techniek.
- VEGF concentratie in plasma gemeten met sandwich ELISA.
- VEGF concentratie in een trombocyten sample, gemeten met sandwich ELISA.
- Functionele VEGF neutralisatie, bepaald in een Ba/F3-R2 cel proliferatie
bio-assay.
- Cellulaire (T-cel) immuun respons, bepaald met ELISPOT.
- Immunomodulatie
- Angiogenese onderdrukking, door het beoordelen van de microvaatdichtheid
(MVD), aantal proliferende endotheelcellen en pericyt bedekking.
Achtergrond van het onderzoek
Dit is een fase I klinische studie waarin we het therapeutische vaccin
hVEGF26-104/RFASE bij kankerpatiënten onderzoeken.
De anti-VEGF middelen die nu gebruikt worden in de behandeling tegen kanker
kennen een aantal belangrijke nadelen. Zo zijn het intraveneuze behandelingen
en moeten ze met hoge frequentie (1 keer per 2/3 weken) gegeven worden. Een
vaccin daarentegen kan intramusculair toegediend worden en zorgt voor
langdurige VEGF onderdrukking.
hVEGF26-104/RFASE bestaat uit een antigen (hVEGF26-104) en een adjuvant
(RFASE). hVEGF26-104 is een verkorte mimic van het endogene VEGF eiwit en
bestaat uit 79 aminozuren (26-104). Als non-self antigen is het in staat om
cross-reactieve anti-VEGF specifieke antilichamen te induceren tegen het
endogene VEGF. Deze antilichamen kunnen endogeen VEGF binden en er zo voor
zorgen dat VEGF niet meer zijn receptor kan binden. Hierdoor kan de
pro-angiogene werking van VEGF worden uitgeschakeld. RFASE is het adjuvant wat
wordt toegevoegd aan hVEGF26-104 om de anti-VEGF immuunrespons te verbeteren.
RFASE is een olie-in-water emulsie waarin een sulfolipopolysaccharide (actieve
component) is geïmmobiliseerd op oliedruppels. RFASE werkt als TLR4 agonist en
kan zo de immuunrespons verbeteren.
In deze studie willen we onderzoeken of vaccinatie met hVEGF26-104/RFASE veilig
is en wordt verdragen door uitbehandelde kankerpatiënten en of het vaccin in
staat is om anti-VEGF specifieke antilichamen te induceren die het endogene
VEGF aanwezig in het lichaam kunnen neutraliseren.
Doel van het onderzoek
Primair
- Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagzaamheid van het therapeutische
vaccin hVEGF26-104/RFASE.
- Het bepalen van de effectieve dosis van hVEGF26-104/RFASE die nodig is om
VEGF te neutraliseren in serum, gedefinieerd als een VEGF concentratie lager
dan 9.0 pg/mL.
Secundair
- De anti-VEGF antilichaam titer, geinduceerd door vaccinatie met
hVEGF26-104/RFASE.
- Het bepalen van de effectieve dosis van hVEGF26-104/RFASE die nodig is om
VEGF te neutraliseren in plasma en trombocyten sample.
- Het onderzoeken van het effect van VEGF neutralisatie in een een functionele
Ba/F3-R2 cel proliferatie assay.
Exploratoir
- Het onderzoeken van de cellulaire anti-tumor respons na hVEGF26-104/RFASE
vaccinatie.
- Onderzoeken van immunomodulatoire effecten na hVEGF26-104/RFASE vaccinatie.
- Beoordelen van de capaciteit van hVEGF26-104 vaccinatie om angiogenese in de
tumor te remmen.
- Beoordelen van immuuninfiltratie en de regulatie van endotheelcel
adhesiemoleculen in de tumor na hVEGF26-104/RFASE vaccinatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase I single-center studie. hVEGF26-104/RFASE zal in dosis
escalatie worden getest.
Er wordt in deze studie gebruik gemaakt van een standaard "3+3" dosis escalatie
ontwerp. Patiënten worden ingedeeld in cohorten van 3 patiënten per
dosisniveau. hVEGF26-104 wordt in dosis escalatie getest (62.5 ug, 125 ug, 250
ug, 500 ug, 1000 ug, 2000 ug en 4000 ug). De laagste dosis RFASE in de studie
is 20 mg en deze kan eventueel opgehoogd worden naar 40 mg, 80 mg en 160 mg.
Patiënten krijgen drie intramusculaire injecties met hVEGF26-104/RFASE op dag
0, 14 en 28 van de studie. Om de eventuele toxiciteit van het RFASE adjuvant te
onderzoeken zullen de 3 patiënten die zijn geïncludeerd in het eerste dosis
cohort van de studie (62.5 *g) 14 dagen voorafgaand aan de immunisatie met
hVEGF26-104/RFASE een injectie krijgen met RFASE (20 mg). Als er geen DLT
optreedt binnen 14 dagen na de RFASE injectie zal de patiënt continueren met de
3 hVEGF26-104/RFASE immunisaties. Indien er < 1 dosis-beperkende toxiciteiten
(DLT's) optreden bij een cohort van 3 patiënten gedurende de eerste 10 weken (=
DLT periode) na de eerste immunisatie, zullen de volgende 3 patiënten
geincludeerd worden op het eerstvolgende dosisniveau van hVEGF26-104. Indien er
1 DLT optreedt in een cohort van 3 patiënten gedurende de DLT periode, dan
dienen er 3 extra patiënten in datzelfde cohort te worden geincludeerd. In het
hoogste dosis cohort van hVEGF26-104 zullen er 6 patiënten worden geïmmuniseerd
met hVEGF26-104/RFASE.
Wanneer in het dosis cohort 3 (hVEGF26-104 250 ug) onvoldoende VEGF
neutralisatie is opgetreden (< 50% daling in serum VEGF t.o.v. voor
behandeling) maar de toedieningen wel veilig bleken (<1 DLT in het cohort) zal
in het volgende cohort de RFASE dosis opgehoogd worden naar 40 mg, maar zal
hVEGF26-104 gelijk blijven (250 ug) (cohort 3B). Wanneer in dit cohort weer
onvoldoende VEGF neutralisatie optreedt kan de RFASE dosis nogmaals opgehoogd
worden naar 80 mg (cohort 3C). De RFASE dosis die maximaal gegeven kan worden
is 160 mg (cohort 3D).
Wanneer in het dosis cohort 3 wel voldoende VEGF neutralisatie VEGF
neutralisatie is opgetreden (> 50% daling in serum VEGF t.o.v. voor
behandeling) en de toedieningen veilig bleken (<1 DLT in het cohort) zal de
dosis hVEGF26-104 opgehoogd worden naar 500 ug (cohort 4), 1000 ug (cohort 5),
2000 ug (cohort 6) en 4000 ug (cohort 7), maar zal de dosis RFASE gelijk
blijven (40 mg).
Indien na verloop van tijd blijkt dat VEGF niet meer voldoende wordt geremd
terwijl er geen progressieve ziekte is, kan er besloten worden die patiënt
nogmaals te immuniseren met hVEGF26-104/RFASE om opnieuw VEGF neutralisatie te
bewerkstelligen. Hiermee kan worden doorgegaan tot progressieve ziekte, dood of
wanneer de patiënt om een andere reden "off-study" gaat.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geschikte personen zullen drie intramusculaire injecties krijgen met hVEGF26-104/RFASE in dosis escalatie op dag 0 (primer), 14 en 28 (boosters), gevolgd door een observatie periode van 6 weken. Bloed wordt in deze periode van 10 weken (DLT periode) elke 2 weken afgenomen om toxiciteit, immunogeniciteit en angiogenese te beoordelen. Bij de screening zal er een tumorbiopt uitgevoerd worden om een uitgangssituatie m.b.t. angiogenese en immuuninfiltratie vast te stellen. Indien na 8 weken blijkt dat VEGF effectief wordt geremd zal de patiënt gevraagd worden een 2e tumorbiopt te ondergaan aan het einde van de DLT periode (na 10 weken) om eventuele verandering in angiogenese en immuuninfiltratie te beoordelen. Indien er bij patiënten geen VEGF neutralisatie is 6 weken na de primer immunisatie, zal de DLT periode worden beëindigd. Indien na verloop van tijd blijkt dat VEGF niet (meer) voldoende wordt geremd terwijl er geen progressieve ziekte is, kan er besloten worden die patiënt nogmaals te immuniseren met hVEGF26-104/RFASE om opnieuw VEGF neutralisatie te bewerkstelligen.
Inschatting van belasting en risico
Patienten die deelnemen aan de studie zullen 3 intramusculaire injecties
ondergaan. Gedurende de DLT periode (10 weken) elke 2 weken bloed worden
afgenomen om de toxiciteit en immuunreactie te beoordelen. Voor de start van de
behandeling (baseline) zullen er aan alle patienten gevraagd worden een
tumorbiopt te ondergaan. Als na 8 weken uit bloedonderzoek blijkt dat VEGF
wordt geneutraliseert, zal de patient gevraagd worden om een 2e tumorbiopt te
ondergaan aan het einde van de DLT periode (na 10 weken). Na de DLT periode zal
de patient elke 4 weken gezien worden in het ziekenhuis en zal er elke 8 weken
een CT scan gemaakt worden om de status van de ziekte te beoordelen.
Omdat hVEGF26-104/RFASE nooit eerder bij mensen is getest, is het
bijwerkingenprofiel onbekend. De meest voorkomende bijwerkingen in het
pre-klinische onderzoek zijn een tijdelijke temperatuurverhoging na injectie,
zwelling/roodheid van de injectieplaats, acutefase reactie.
Aangezien het target van vaccinatie VEGF is kunnen er bijwerkingen verwacht
worden die ook bij andere anti-VEGF middelen voorkomen. Belangrijke en veel
voorkomende anti-VEGF bijwerkingen zijn hypertensie, vertraagde wondgenezing,
bloedingen, trombose, proteinurie, leukopenie en darmperforatie.
Publiek
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Wetenschappelijk
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Histologsich aangetoonde gemetastaseerde solide tumor
2. Reageert niet (meer) of is niet geschikt voor standaard therapie
3. ECOG status 0 of 1
4. Wil en is in staat om toestemmingsformulier te tekenen
5. Is 18 jaar of ouder op het moment van het tekenen van het toestemmingsformulier
6. Adequate hematologische functie: ANC * 1.5 x 109/L, thrombocyten * 100 x 109/L, Hemoglobine * 6.0 mmol/L.
7. Adequate leverfunctie: serum bilirubine * 1.5 x de bovengrens van normaal, ALT and AST * 2.5 x de bovengrens van normaal (or * 5 x de bovengrens van normaal als er levermetastasen aanwezig zijn).
8. Adequate nierfunctie: eGFR * 50ml/min
9. PT/INR < 1.5 x de bovengrens van normaal, behalve als een coumarinederivaat wordt gebruikt.
10. Activated partial thromboplastin time (APTT) < 1.25 x de bovengrens van normaal. (therapeutische anticoagulantia zijn toegestaan, als deze behandeling volgens de behandelend arts onderbroken kan worden voor een tumorbiopsie).
11. Vrouwelijke patienten in de vruchtbare periode van hun leven mogen meedoen aan de studie als:
- Adequate anticonceptie gebruiken tenminste 30 dagen voor de eerste behandeling met hVEGF26-104/RFASE.
- Een negatieve zwangerschapstest hebben
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Grote operatie binnen 28 dagen voor start van de studiebehandeling
2. Ernstige niet-helende wonden, ulcera of botfracturen binnen 28 dagen voor start van de studiebehandeling
3. Diep veneuze trombose (DVT) of longembolie binnen 1 jaar voor start van de studiebehandeling.
4. Hypertensie (systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 100 mmHg) die niet reageert op behandeling
5. Er is een andere vaccinatie gepland tijdens de DLT periode
6. Een eerdere serieuze allergische reactie na vaccinatie zoals angio-oedeem en anafylaxie.
7. Behandeling met bevacizumab binnen 6 weken voor start van de studiebehandeling
8. Auto-immuunziekten die niet reageren op behandeling
9. Primaire of secundaire immunodeficientie, inclusief HIV
10. Behandeling met een glucocorticoid derivaat in een dosis die equivalent is aan een prednison dosis van * 10 mg/dag.
11. Vrouwelijke patienten: de patiente is zwanger of geeft borstvoeding
12. Er is een andere anti-kanker behandeling gepland dan die gespecificeerd staan in het protocol
13. Chemotherapie binnen 28 dagen voor start van de studiebehandeling
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-002663-25-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02237638 |
| CCMO | NL45279.000.13 |