Veiligheid, immunogeniciteit en klinische respons van sig-HELP-E6SH/E7SH-kdel, geïnjecteerd in de epidermis met DNA tattoo, in HPV16+ vulvaire intra-epitheliale neoplasie: een fase I/II studie.

Humaan papillomavirus (HPV) is sterk geassocieerd met de ontwikkeling van
plaveiselcarcinoom van het anogenitale en
hoofd-hals gebied. Verder kan een HPV infectie ook een chronische huidafwijking
van de vulva veroorzaken, ook wel
vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN) genoemd. Patiënten hebben vaak een
zwakke of geen spontane HPV-specifieke
T-cel respons, die nodig wordt geacht voor opruiming van de infectie en ziekte.
VIN is een chronische ziekte met hoge
recidief cijfers na standaard behandeling. Spontane regressie wordt slechts in
1.2% van de patiënten gezien. Omdat de
persistentie van de oncogene HPV eiwitten E6 en E7 vereist is voor
carcinogenese, zijn deze virale antigenen uitstekende
doelwitten voor immunotherapeutische interventie.
Hier stellen we de initiatie van een fase I/II studie voor bij patiënten met
een HPV16-positieve uVIN laesie, die een nieuwe
en krachtige intradermale HPV-DNA vaccinatie strategie zullen ondergaan. In
preklinische studies blijkt deze strategie
veel sterker in de inductie van E6 en E7-specifieke CD8+ cytotoxische T-cel
immuniteit dan bestaande DNA
vaccinatiestrategieën, wat een sterke rationale geeft voor klinische evaluatie.
In deze fase I/II studie definiëren wij de
veiligheid, immunogeniciteit en klinische respons van deze veelbelovende
vaccinatiestrategie bij patiënten met een HPV16+ uVIN
laesie. Deze studie zal ons helpen om de waarde van deze nieuwe DNA vaccinatie
strategie te bepalen voor de behandeling van HPV-geassocieerde
(pre)maligniteiten.

Het doel van het onderzoek is om de veiligheid, immunogeniciteit en klinische
respons van twee naakte DNA vaccins met een
codering voor sig-HELP-kdel en shuffled HPV16 E6 en E7 genenproduct
(sig-HELP-E6SH/E7SH-kdel) te testen in patiënten met een HPV16-positieve uVIN
laesie.

Fase I/II immunogeniciteit/toxiciteit-evaluatie onderzoek in 14 patiënten.
Het eerste cohort patienten (n=5) krijgen 4 intradermale injecties met 2 mg
sig-HELP-E6SH/E7SH-kdel op dag 0, 14, 28 en 42. Vlak voor de toediening, zal 1
mg sig-HELP-E6SH-kdel worden gemixt met 1 mg sig-HELP-E7SH-kdel om 2 mg van het
gecombineerde E6SH/E7SH te krijgen. Nadat alle 5 patiënten alle vier de
vaccinaties hebben gehad, zal er een interim analyse met behulp van flow
cytometrie worden uitgevoerd. Dan zijn er 2 mogelijke scenario's:
1. Acceptabele immuunrespons
2. Geen acceptabele immuunrespons
Afhankelijk van de uitkomst van de interim-analyse word er wel/niet door gegaan
met een tweede cohort patiënten
1. Tweede cohort van 9 patiënten
2. Beëindiging onderzoek

sig-HELP-E6SH/E7SH-kdel wordt intradermaal geïnjecteerd op dag 0, 14, 28 en 42 middels een permanente make-up apparaat.

Patiënten zullen in totaal 4 vaccinaties met sig-HELP-E6SH/E7SH-kdel krijgen
middels een permanente make-up apparaat. Verder zullen
zij 5 keer een bloedafname, 5 keer een urineafname, 2 keer een huidbiopsie en 2
keer een biopsie van de VIN laesie
ondergaan. Zij zullen in totaal 11 keer op de polikliniek/dagbehandeling komen
voor de eerder genoemde tests en lichamelijk onderzoek.
Zie appendix I in het protocol voor het volledige schema.
Het vaccin dat gegeven wordt bevat geen factoren die integratie mogelijk maken
of sequenties die kunnen leiden tot
replicatie of die deel kunnen uitmaken van virussen of bacteriën. Preklinische
gegevens tonen een krachtigere
immuunrespons na intradermale DNA-injectie in vergelijking met de klassieke
intramusculaire injectie. Tatoeëren van huid
is een veel gebruikte methode, o.a. voor behandeling van littekens en als
onderdeel van reconstructieve chirurgie. Het
tatoeëren kan een brandende sensatie van de huid veroorzaken, die stopt op het
moment dat je stopt met het tatoeëren.
Verder kunnen er griepachtige symptomen tot 48 uur na de vaccinatie optreden.
Dit onderzoek kan ons helpen een effectievere behandeling voor
HPV-geassocieerde (pre)maligniteiten te realiseren.
Verder zijn er geen blijvende of ernstige bijwerkingen van deze behandeling
bekend. Daarom beschouwen we de fysieke
ongemakken in verband met deelname aan deze studie als acceptabel.

NB: Update 11-01-19: 2 keer huidbiopsie van vaccinatieplaats wordt niet meer
verricht, i.v.m. moeizaam kweken van T-cellen hier uit en extra last voor
patiënte