Fase Ib open-label multicenter onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van PDR001 in combinatie met LCL161, everolimus (RAD001) of panobinostat (LBH589) (CPDR001X2102)

PDR001 is een gehumaniseerd anti-PD-1 IgG4 antilichaam met een hoge affiniteit
dat de verbinding van PD-L1 en PD-L2 met PD-1 blokkeert. PDR001 toont een
functionele activiteit in vitro en ex vivo. De first in human studie loopt nog.
Eind december 2015 waren in totaal 58 proefpersonen in de studie behandeld met
doseringen van 1, 3 and 10 mg/kg elke 2 weken en 3 en 5 mg/kg elke 4 weken. Er
zijn geen dose limiting toxicities waargenomen en het bijwerkingenprofiel lijkt
gelijk te zijn aan dat van geregistreerde remmers van PD-1. PK gegevens
ondersteunen een uniforme dosering van PDR001 van 400 mg elke 4 weken.
Middelen die de antitumor immuniteit stimuleren werken niet bij elke vorm van
kanker. De respons houdt meestal niet aan en veel patiënten hebben weinig of
geen voordeel van de behandeling. Remmers van de PD-1/PD-L1 interactie worden
goed verdragen en zijn actief in een reeks van kankersoorten. Waarschijnlijk
wordt dit soort middelen een bestanddeel van toekomstige
combinatiebehandelingen die een beter responspercentage en langere duur van het
effect moeten gaan leveren.

De middelen waarmee PDR001 in deze studie gecombineerd gaat worden, worden
gebruikt als immunomodulatoren, niet als directe antitumor middelen. De
geregistreerde middelen panobinostat en everolimus worden gebruikt bij
indicaties waar ze niet voor geregistreerd zijn en everolimus zal worden
toegediend in een wezenlijk lagere dosering en frequentie in vergelijking met
het geregistreerde schema. Met deze middelen wordt een effectievere antitumor
immuunrespons nagestreefd, maar niet direct een remming van de kritische
systemen waarvan tumorcellen afhankelijk zijn voor hun overleving. Daarom, en
omdat de stimulering van de antitumor immuunrespons verwacht wordt bij vele
ziekten, wordt ook afgeweken van de geregistreerde indicaties.
• PDR001 in combinatie met LCL161. LCL161 is een nog niet geregistreerde remmer
van IAP, die gericht is op onderdelen van het TNF receptorcomplex en die
immuunactivatie veroorzaakt. Er bestaan aanwijzigen dat het middel actief is
bij TNBC (tripel negatieve borstkanker) en dat het de antitumoractiviteit
versterkt in preklinische modellen in combinatie met een PD-1 remmer.
• PDR001 in combinatie met everolimus. Everolimus is een remmer van mTOR, die,
indien in lage doseringen voor de vaccinatie toegediend aan ouderen, de T
celfunctie versterkt en influenzatiters verhoogt.
• PDR001 in combinatie met panobinostat. Panobinostat is een HDAC remmer die de
antitumoractiviteit versterkt in preklinische modellen in combinatie met een
PD-1 remmer.
• PDR001 in combinatie met HDM201 . HDM201 is een remmer van de interactie
tussen TP53 en HDM2, waardoor tummorgroei tegengegaan wordt
• PDR001 in combinatie met QBM076. QBM076 is een antagonist van de CXCR2
receptor, waarmee een remming van immuungereguleerde antitumorrespons wordt
tegengegaan


Met deze studie wordt beoogd om doseringen en schemata voor vervolgstudies vast
te stellen en om een indruk te krijgen van de veiligheid, verdraagbaarheid en
farmacologische en klinische activiteit van de combinaties.
Er zijn 4 vormen van kanker gekozen voor deze studie:
• CRC (colorectale kanker): hierbij is PD-1/PD-L1 therapie niet effectief om
onbekende redenen. Publicaties suggereren dat de immuunstatus in de tumoren
voorspellend is voor de respons op behandeling met conventionele chemotherapie,
maar om onduidelijke redenen zijn PD-1 of CTLA-4 remmers niet werkzaam. Door
CRC in dit onderzoek te betrekken hopen wij te kunnen vaststellen of
combinatietherapie tot een effectievere antitumor respons leidt.
• NSCLC (niet-kleincellige longkanker): een vorm van kanker waarbij PD-1
remming klinisch actief is en geregistreerd. PD-1 remmers werken bij deze
indicatie slechts bij een minderheid van de patiënten. NSCLC wordt bij deze
studie betrokken om te beoordelen of combinatietherapie leidt tot een bredere
activiteit of tot een betere of langdurigere respons.
• TNBC: een vorm van kanker waarbij er voorlopig bewijs van een beperkte
klinische activiteit van PD-1/PD-L1 therapie is. TNBC wordt bij dit onderzoek
betrokken om een voorlopig oordeel te verkrijgen over een eventuele verhoging
van het responspercentage met combinatietherapie.
• TP53 wt RCC: effectieve behandeling door PD1 remming is hierbij aangetoond;
TP53 positiviteit komt is een kwart van alle RCC voor.

De uitslagen van de studie zullen worden vergeleken met de bestaande gegevens
over responspercentage en -duur tijdens behandeling met monotherapie met PD-1
remmers. In elke indicatie kan een subgroep worden ingesloten die eerder met
een PD-1 remmer is behandeld, om te kijken of met combinatiebehandeling
resistentie kan worden overwonnen. Er worden geen specifieke moleculaire eisen
gesteld aan de tumoren, omdat nu beschikbare gegevens de uitsluiting van
bepaalde groepen, bijvoorbeeld PD-L1 expressie, niet ondersteunen. Ook zal
gekeken worden of de combinaties farmacologische veranderingen in de tumor
veroorzaken, die wijzen op klinisch voordeel. Er wordt gekeken naar de eerste
tekenen van werkzaamheid van de combinaties.

Doel van de studie:
Primair:
Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van PDR001 in combinatie met
LCL161, everolimus, panobinostat, HDM201 en QBM076 en vaststelling van de
aanbevolen doseringen en schemata voor toekomstige studies.
Secundair:
Beoordeling van de immuuninflitratie in tumoren. Schatting van de antitumor
activiteit. Beoordeling van de farmacokinetiek van alle combinaties van
onderzoeksgeneesmiddelen. Immunogeniciteit. Cardiale veiligheid voor de
panobinostat in combinatie met PDR001

Multicenter fase Ib open-label dosisescalatie en dosisexpansiestudie van PDR001
in vaste dosering (i.v. 400 mg 1 keer per 4 weken) in combinatie met oraal
LCL161, everolimus HDM201, QBM076 of panobinostat.
De studiemedicatie wordt toegediend in kuren van 28 dagen.
Behandelperiode 1: 6 kuren; daarna staken van onderzoeksmedicatie (periode
zonder behandeling). Herstart van (dezelfde) onderzoeksmedicatie in
behandelperiode 2 in geval van progressieve tijdens periode zonder behandeling
tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen.
350 proefpersonen.

Behandeling met PDR001 IV 400 mg in combinatie met de volgende orale middelen met een nog te bepalen dosering: LCL161: Start: 300 mg/week, -1: 300mg/4 weken, +1: 900mg/week. Everolimus: Start: 5 mg/week, -1: 0.5mg /dag. Panobinostat: Start: 10mg 3x/week 1week wel/1 week niet, -1: 10mg 3x/week 1week wel/3 weken niet, +1: 20mg 3x/week 2weken wel/1 week niet. HDM201 100 mg D1 en D8 tijdens een kuur van 28 dagen QBM076 75 mg BID gedurende 2 weken tijdens een kuur van 28 dagen

Risico: Bijwerkingen van PDR001 in combinatie met LCL161, everolimus of
panobinostat. Risico*s van stoppen van de onderzoeksbehandeling na eerste 6
kuren.
Belasting: Kuren van 4 weken. Behandelperiode 1: Kuur 1: 4 bezoeken, kuur 2-3:
2 bezoeken, kuur 4-6: 1 bezoek per kuur). Periode zonder behandeling:
maandelijkse kuren. Behandelperiode 2: Kuur 1-2: 4 bezoeken, kuur 3 en verder:
1 bezoek per kuur. Duur bezoeken meestal 1-4 uur.
I.v. infusen met PDR001 1 keer per 4 weken (250 ml per keer). Standaardduur 0,5
uur.
Lichamelijk onderzoek: 4x in cyclus 1, 2 x in cyclus 2 en vanaf cyclus 3 3x.
Bloedonderzoek (12-36 ml/keer): alle bezoeken.
Urineonderzoek: EOT en bij Follow-up voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
PK dagen van 6-8 uur: 1-2 keer. Bloedvolume voor PK 12-36 ml/kuur.
Bloed voor biomarkers: 80 ml in totaal.
ECG: 1 keer in totaal, bij behandeling met PDR001 en panobinostat: alle
bezoeken, behalve EOT.
1-2 tumorbiopten afhankelijk van beschikbaar materiaal bij screening (3e is
optioneel).
CT-/MRI-scan: elke 8-12 weken.
Echocardiogram/MUGA-scan: 1 keer.
Optioneel: gebruik van restmateriaal voor toekomstig onderzoek