BETonMACE: Een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase III-onderzoek met parallelle groepen bij hoog-risicoproefpersonen met diabetes mellitus type 2 (T2DM) en een ziekte van de kransslagaders (CAD) om vast te stellen of remming van bromodomein en extraterminal domein (BET) met RVX000222 de tijd tot grote cardiovasculaire bijwerkingen (major adverse cardiovascular events, MACE) verlengt

1. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar en ouder met gedocumenteerde gediagnosticeerde T2DM en een CAD-incident van een instabiele angina of myocard infarct, niet minder dan 7 dagen en niet meer dan 90 dagen voorafgaand aan bezoek 1. Om voldoende klinishce events te hebben, wordt het aantal proefpersonen met een instabiele angina beperkt tot 25% van het totaal aantal proefpersonen
* Instabiele angina: voor een in aanmerking komend incident van instabiele angina moet aan elk van de bestanddelen (a), (b) en (c) zijn voldaan:
a. Kenmerkende ischemische pijn of ongemak in borst of geassocieerde uitstralingsgebieden, optredend in rust of bij minimale inspanning
b. ECG-veranderingen overeenkomend met acute myocardischemie gebaseerd op minimaal een van de volgende gegevens:
i. nieuwe of vermoedelijk nieuwe ST-elevatie
ii. nieuwe of vermoedelijk nieuwe ST-depressie
iii. nieuwe of vermoedelijk nieuwe T-golf-inversie
c. Objectief bewijs van obstructieve ziekte van de kransslagaders gebaseerd op minimaal een van de volgende gegevens:
i. nieuw of vermoedelijk nieuw bewijs van myocardischemie of -infarct via perfusiebeeldvorming
ii. nieuwe of vermoedelijk nieuwe afwijking in regionale wandbeweging
iii. actueel bewijs van ten minste één vernauwing van *70% van de epicardiale kransslagader via hartkatheterisatie
iv. noodzakelijke revascularisatie gerelateerd aan index-ACS-incident inclusief percutane coronaire interventie met en zonder plaatsing van coronaire stent
* Eerder MI 7-90 dagen voor screening behandeld met of zonder percutane coronaire interventie. Er moet zijn voldaan aan twee van de volgende drie criteria:
a. Kenmerkende ischemische pijn op de borst of pijn in geassocieerde uitstralingsgebieden
b. Dynamisch verhoogd troponine T of I of CKMB, als troponine T of I niet beschikbaar is in het lokale lab (in ieder geval boven de bovengrens van normaal voor het laboratorium)
c. Ontwikkeling van nieuwe Q-golven in minimaal twee opeenvolgende afleidingen van het elektrocardiogram (ecg) of ontwikkeling van een nieuwe dominante R-golf in V1
2. Gedocumenteerde diagnose van T2DM (er moet aan een of meer van de volgende criteria zijn voldaan):
* Gedocumenteerde T2DM in de voorgeschiedenis
* Gebruik van diabetesmedicatie in de voorgeschiedenis
* HbA1c *6,5% bij bezoek 1
3. Voor mannen HDL-C van <40 mg/dl (1,04 mmol/l) en voor vrouwen HDL-C van <45 mg/dl (1,17 mmol/l) bij bezoek 1.
4. Naar het oordeel van de onderzoeker kunnen proefpersonen die nu geen intensieve statinetherapie krijgen starten met rosuvastatine overeenkomstig het protocol tijdens bezoek 1.
5. Naar het oordeel van de onderzoeker kunnen proefpersonen die nu een andere statinetherapie dan atorvastatine of rosuvastatine krijgen, worden overgezet naar rosuvastatine overeenkomstig het protocol tijdens bezoek 1. De doses van de intensieve statinetherapie dienen, indien mogelijk, onveranderd te blijven gedurende de onderzoeksperiode.
6. Vrouwelijke proefpersonen moeten aan een van de volgende zaken voldoen:
* Indien ze kinderen kunnen krijgen moeten vrouwelijke proefpersonen een negatieve zwangerschapstest op urine hebben en bereid en in staat zijn om een medisch aanvaarde niet-hormonale anticonceptiemethode (niet-hormonaal spiraal, condoom of pessarium) of seksuele onthouding toe te passen van screening tot follow-upbezoek.
* Geen kinderen kunnen krijgen: postoperatieve sterilisatie of postmenopauzaal.
7. Getekende instemming hebben gegeven voor deelname aan dit onderzoek.

1. Hartziekte waarvoor, naar het oordeel van de onderzoeker, in de 90 dagen na bezoek 1 waarschijnlijk een coronaire bypass, PCI, harttransplantatie, operatieve reparatie en/of vervanging nodig is.
2. Eerdere of huidige diagnose van ernstig hartfalen (klasse IV volgens de New York Heart Association) of een gedocumenteerde linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van <25% bepaald aan de hand van linker-contrastventriculografie, radionuclide ventriculografie of echocardiografie. De afwezigheid van LVEF-meting bij een proefpersoon zonder een eerdere of huidige diagnose van hartfalen verhindert opname in het onderzoek niet.
3. Proefpersonen met bewijs van elektrofysiologische instabiliteit van het hart, waaronder ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, ongecontroleerd atriumfibrilleren/-flutter of ongecontroleerde supraventriculaire tachycardie met een ventriculaire responshartslag van >100 slagen per minuut in rust in de 4 weken voorafgaand aan bezoek 1 in de voorgeschiedenis.
4. Bypasschirurgie (CABG) in de 90 dagen voorafgaand aan bezoek 1.
5. Bewijs van ernstige nierinsufficiëntie vastgesteld door een of meer van de volgende gegevens:
* een eGFR <30 ml/min/1,7 m2 bij bezoek 1
* een actuele dialysebehoefte
6. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als 2 opeenvolgende metingen van een bloeddruk (zittend) van systolisch >180 mmHg of diastolisch >100 mmHg bij bezoek 1.
7. Huidige of recente (in de 12 maanden voorafgaand aan bezoek 1) behandeling met immunosuppressiva (bijv. cyclosporine).
8. Gebruik van fibraten in wat voor dosis dan ook of niacine/nicotinezuur 250 mg of meer in de 30 dagen voorafgaand aan bezoek 1.
9. Een bekende allergie of gevoeligheid voor een bestanddeel van het experimentele geneesmiddel.
10. Intolerantie voor atorvastatine of rosuvastatine in de voorgeschiedenis. Dit exclusie criterium betreft proefpersonen met een geschiedenis van intolerantie voor het statine waar ze tijdens de screening aan zijn toegewezen.
11. Triglyceriden >400 mg/dl (4,52 mmol/l) bij bezoek 1.
12. Een medische of operatieve situatie die de absorptie, distributie, stofwisseling of uitscheiding van geneesmiddelen aanmerkelijk kan wijzigen, zoals bijvoorbeeld een van de volgende zaken: onbehandelde of onvolledig behandelde schildklierafwijking, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of een verandering als gevolg van een maagomleiding.
13. Bewijs van cirrose van de lever uit leverbeelden of -biopsie, hepatische encefalopathie in de voorgeschiedenis, varices in de slokdarm of maag, actieve hepatitis, of eerdere portocavale shuntprocedure, of een Child-Pugh-score van minimaal 5 punten.
* Een of meer van de volgende leverenzymen die een bereik van >1,5x de bovengrens van normaal (ULN) hebben volgens centraal lab bij bezoek 1
a. Alanineaminotransferase (ALAT)
b. Aspartaataminotransferase (ASAT)
14. Een totaalbilirubine dat >ULN is volgens centraal lab bij bezoek 1.
15. Een voorgeschiedenis van een maligniteit van een orgaansysteem, behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 2 jaar met al dan niet bewijs van plaatselijk recidief of metastasen, met uitzondering van gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid.
16. Voorgeschiedenis of bewijs van drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan bezoek 1, naar het oordeel van de onderzoeker.
17. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn.
18. Iedere eventuele aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico van deelname voor de proefpersoon verhoogt, of er waarschijnlijk toe zal leiden dat de proefpersoon niet voldoet aan de vereisten van het onderzoek of het onderzoek niet voltooit.
19. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen en -hulpmiddelen in de 30 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan bezoek 1, afhankelijk van wat langer is.
20. Voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of onbereidheid om aan het onderzoeksprotocol te voldoen.
21. Iedere eventuele aandoening die naar de mening van de onderzoeker een juiste evaluatie en interpretatie van de werkzaamheids- en/of veiligheidsgegevens zou belemmeren.
22. Personen die direct betrokken zijn bij de uitvoering van dit protocol.