Effecten en gezondheideconomische aspecten van enzymtherapie bij kinderen en volwassenen met de ziekte van Pompe. Lange-termijn follow-up van patienten die commercieel beschikbaar Myozyme krijgen toegediend.

De ziekte van Pompe (glycogeenstapelingsziekte type II) is een erfelijke
lysosomale stapelingsziekte met een incidentie van 1:40.000 geboorten. De
ziekte wordt veroorzaakt door een deficiëntie van alpha-glucosidase, een
lysosomaal hydrolase betrokken bij de afbraak van glycogeen. Deze deficiëntie
zorgt voor stapeling van glycogeen in vele weefsels, zoals hart, skeletspieren
en lever. Patiënten met de klassieke infantiele vorm van deze ziekte hebben
ernstige cardiorespiratoire problemen en een ernstige motorische achterstand.
Deze kinderen overlijden normaal gesproken binnen het eerste levensjaar. Bij de
niet-klassieke vorm bestaat er een grote spreiding in de leeftijd waarop de
eerste ziektesymptomen optreden en de ernst van de ziekte.

Tot voor kort bestond er geen effectieve behandeling voor de ziekte van Pompe.
In 2006 is behandeling met Myozyme (alglucosidase alfa; enzymtherapie)
goedgekeurd voor de lange-termijn behandeling van alle patienten met de ziekte
van Pompe (zowel kinderen als volwassenen). Echter, tot nu toe zijn de gegevens
die bekend zijn over het effect van enzymtherapie beperkt, met name bij de
oudere kinderen en volwassenen. Het is noodzakelijk dat er onderzoek gedaan
wordt naar de effecten van enzymtherapie op lange termijn.

De therapie voor de klassiek infantiele vorm van de ziekte van Pompe is het
meest effectief als deze zo snel mogelijk na het stellen van de diagnose start.
Op dit moment is de gemiddelde duur tot het stellen van de diagnose 5,3
maanden. Als de diagnose eerder gesteld wordt heeft dit een gunstig effect op
spier-, hart- en longfunctie en uiteindelijk overleving. Een logische manier om
deze diagnostische delay te ondervangen is het toevoegen van de ziekte van
Pompe aan de landelijke hielprikscreening. Daarnaast kunnen de uitkomsten van
deze groep patienten mogelijk verbeterd worden door een hogere dosering en/of
het gebruik van immunomodulatie.

Een mogelijke manier om spierkracht en spierfunctie verder te verbeteren zou
bewegingstraining kunnen zijn. Traininsprogramma's hebben bewezen effect op de
oxidatieve capaciteit en spierfunctie in andere myopathieën, maar doordat de
bestaande studies bij patiënten met de ziekte van Pompe niet systematisch en/of
in kleine groepen werden uitgevoerd, is bewegingstherapie nog niet opgenomen in
het behandeltraject. Een recente inventarisatie bij 51 volwassenen met de
ziekte van Pompe heeft uitgewezen dat er een grote behoefte is bij patiënten om
een geprotocolleerd trainingsprogramma c.q. fysiotherapieprogramma te gebruiken
naast enzymtherapie. Zoals eerder aangetoond blijkt bewegingstraining op korte
termijn goed effect te hebben op uithoudingsvermogen, spierkracht- en functie
en rompstabiliteit. Het is van belang om te weten of dit effect op langere
termijn voortzet, dus of het fysiek functioneren en fitheid van patiënten op
langere termijn beter is met de combinatie enzymtherapie en bewegingstraining
dan met enzymtherapie alleen.

Patienten met de ziekte van Pompe hebben mogelijk een grotere stijfheid van de
aorta als gevolg van glycogeenstapeling in de vaatwand. Omdat een grotere
stijfheijd van de aorta een risicofactor is voor het optreden van
cardiovasculaire accidenten is het van belang om uit te zoeken of patienten met
de ziekte van Pompe dit hebben.

Sinds start van enzymtherapie lijkt de spierkracht en de longfunctie in
zittende houding te stabiliseren of enigzins te verbeteren, alleen de
longfunctie in liggende houding gaat in 1/3 van de patienten ondanks
behandeling achteruit. De verminderde longfunctie in liggende houding komt
waarschijnlijk door zwakte van het diafragma, maar het is onduidelijk waarom
deze spier minder goed zou reageren op therapie. Om een beter inzicht te
krijgen in de functie van het diafragma en eventuele effecten van behandeling
met enzymtherapie te onderzoeken willen we het diafragma onderzoeken door
middel van MRI in combinatie met spirometrie.

Bij patienten met de niet-klassieke vorm van de ziekte van Pompe speelt
spierzwakte een prominente rol. Er is echter een sterk variabel fenotype. In
een groot aantal van de patienten spelen minder bekende ziektekenmerken een
rol, zoals scapula alata, ptosis of fascies myopatica. In FSHD zijn deze voor
Pompe relatief onbekende ziektekenmerken juist karakteristiek. Bij onderzoek
naar FSHD is er een genetische factor (SMCHD1) gevonden die mogelijk ook een
rol kan spelen bij het tot uiting komen van ziektekenmerken (scapula alata,
fascies myopathica) in andere spierziekten, waaronder de ziekte van Pompe.

Nu we patiënten langdurig behandelen zien we een nieuw fenotype ontstaan.
Patiënten ontwikkelen soms distale zwakte en bij sommige klassiek infantiele
patiënten stagneert de cognitieve ontwikkeling en ontstaan afwijkingen in de
witte stof. Deze problemen zouden het gevolg kunnen zijn van betrokkenheid van
de centrale en perifere zenuwstelsel.

Er is gebleken dat volwassenen met de ziekte van Pompe een grotere
vaatstijfheid en vaker hoge bloeddruk hebben dan controles. Dit zijn
onafhankelijke risicofactoren voor het krijgen van hart- en vaatziekten. Met
het deelonderzoek naar cardiovasculaire morbiditeit willen we verder
onderzoeken of hart- en vaatziekten of risicofactoren hiervoor meer voorkomen
bij volwassenen met de ziekte van Pompe dan bij gezonde controles.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518269-92-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van deze studie is meer inzicht te verkrijgen in de effecten van
enzymtherapie bij patienten met de ziekte van Pompe op de lange termijn, met
een verschillende ernst van de ziekte. Ook dient het onderzoek ervoor om
richtlijnen op te stellen voor het bepalen van start en stopcriteria voor
enzymtherapie en om de gezondheidseconomische aspecten in kaart te brengen.
Verder is het van belang de dosering te optimaliseren.
Verder onderzoeken we de mogelijkheid en wenselijkheid van het toevoegen van
screening op de ziekte van Pompe aan de landelijke hielprikscreening.
Daarnaast worden de effectiviteit en veiligheid van een geprotocolleerd
trainingsprogramma als aanvulling op enzymtherapie bestudeert. De bedoeling is
uiteindelijk te komen tot een standaardrichtlijn ten aanzien van fysiotherapie
en training voor patiënten met de ziekte van Pompe.
Het voorkomen van pijn bij volwassen patienten met de ziekte van Pompe zal
worden bestudeerd.
Daarnaast zal er gekeken worden of patienten met de ziekte van Pompe een
grotere stijfheid hebben van de aorta dmv echo-onderzoek van de hals- en
liesslagader.
Een beter inzicht krijgen in de functie van het diafragma en evalueren van
effecten van enzymtherapie op de liggende longfunctie door middel van MRI in
combinatie met spirometrie.
Daarnaast zal er onderzocht worden of SMCHD1 een modificerende factor is bij
het tot uiting komen van specifieke ziektekenmerken.
Tenslotte willen we door MRI*s van de hersenen en neuropsychologisch onderzoek
het voorkomen en de mate van CNS betrokkenheid in kaart brengen en door
onderzoek van de spieren (EMG, MRI, echo en spierbiopt) bestuderen wat de
oorzaak van de distale spierzwakte is.
Het uitgebreider onderzoeken van het voorkomen van cardiovasculaire morbiditeit
en/of risicofactoren hiervoor is van belang voor betere behandeling en/of
preventie van hart- en vaatziekten bij volwassenen met de ziekte van Pompe.

Het is een therapeutische-interventie studie met een geregistreerd
geneesmiddel. Hierbij volgen we de patienten gedurende tenminste 3 jaar door
middel van gericht lichamelijk/neurologisch onderzoek, gecombineerd met
aanvullend onderzoek naar de spierkracht en spierfunctie, longfunctie, functie
van het hart en het gehoor.
Voor het deelonderzoek naar neonatale screening zal in bloodspots van patienten
met de ziekte van Pompe, ouders van patienten en anonieme bloodspots van het
RIVM enzymactiviteit gemeten worden met twee methoden: fluorimetrisch en
tandem mass spectometrie. Verder zal de gezondheidsschade op het moment van
diagnose worden geëvalueerd aan de hand van statusonderzoek en de vragenlijsten
die patienten invullen. Middels semi-gestructureerde interviews met
gezondheidsmedewerkers zal de attitude ten opzichte van de neonatale screening
op de ziekte van Pompe geëvalueerd worden.
Voor het deelonderzoek naar bewegingstraining zullen patiënten gerandomiseerd
verdeeld worden in 2 groepen. Groep 1 zal direct starten met het
trainingsprogramma en gedurende 3 maanden trainen. De laatste 3 maanden zal
groep 1 niet trainen en kunnen de effecten van *de-training* in deze groep
worden onderzocht. Groep 2 zal de eerste drie maanden niet trainen en dienen
als controle groep voor groep 1 en de laatste drie maanden trainen. Door middel
van onderzoeken naar spierkracht, spierfunctie en spiersamenstelling, naar
lichaamssamenstelling, uithoudingsvermogen en algemeen welbevinden worden de
effectiviteit en veiligheid onderzocht.
Het deelonderzoek naar pijn bij de ziekte van Pompe is een cross-sectioneel,
observationeel onderzoek, waarbij patienten van 18 jaar of ouder eenmalig
vragenlijsten over pijn invullen.
Het deelonderzoek naar de stijfheid van de aorta is case-control onderzoek dmv
echo. Het echo-onderzoek is een non-invasieve meting van de zogenaamde pulse
wave velocity en distensibiliteit van de a. carotis en a. femoralis. Dit is de
huidige gouden standaard om de stijfheid van de aorta te bepalen.
Het deelonderzoek naar de functie van het diafragma is een case-control
onderzoek dmv MRI in combinatie met spirometrie. Dit onderzoek is non-invasief
en er wordt gekeken naar de functie en de sterkte van het diafragma en
eventuele longafwijkingen. Deze MRI zal herhaald worden na een jaar om het
beloop in de tijd te beoordelen. Eveneens zal een non-invasieve echo worden
gemaakt van het diafragma waarbij de dikte van het diafragma beoordeeld zal
worden.
Het deelonderzoek naar erfelijke factoren die invloed hebben op de ernst en op
specifieke ziektekenmerken is een cross-sectioneel onderzoek waarbij bij de
patienten eenmalig 3 buizen bloed wordt afgenomen. Deze bloedafname wordt
gedaan voordat patienten beginnen met hun enzymtherapie infusie, zodat zij niet
een extra keer geprikt hoeven worden.
Het internationale onderzoek naar benadelregimes is een retrospectief status
onderzoek waarin ook andere landen worden betrokken.
Het onderzoek naar distale spierzwakte en cognitie is een prospectief
observationeel onderzoek waarin patienten middels neuropsychologisch onderzoek,
MRI's van de hersenen en zenuw en spier echografie worden vervolgd. Tevens zal
eenmalig een spierbiopt, EMG van de zenuw en de spier, SSEP, VEP, ERG en OCT en
MRI van het myelum en onderste extremiteiten worden verricht. De MRI van de
spieren en een eenmalige MRI van de hersenen zullen plaatsvinden in het LUMC.
Het deelonderzoek naar cardiovasculaire morbiditeit is een case-control
onderzoek. Lengte, gewicht, buik- en heupomtrek worden gemeten en deelnemers
worden gevraagd een vragenlijst in te vullen met betrekking tot risicofactoren
voor hart- en vaatziekten. Er wordt een langdurige bloeddrukmeting, bloed- en
urineonderzoek en een ECG verricht.
Het onderzoek naar lange termijn effecten van bewegingstraining is een
cross-sectioneel onderzoek. Patiënten, die eerder mee hebben gedaan aan het
gestandaardiseerde trainingsprogramma en op leeftijd, geslacht en
ziekteprogressie ten tijde van start van het trainingsprogramma gematchte
controles die het trainingsprogramma destijds niet hebben gevolgd, zullen
meedoen. Metingen van de standaard poliklinische onderzoeken worden meegenomen,
deze bestaan uit lichamelijk onderzoek, vitale functies, lengte, gewicht,
standaard bloed en urineonderzoek, longfunctie, 6 minuten looptest, spierkracht
manueel en middels HHD (hand held dynamometry) metingen, spierfunctie middels
het GMFM (gross motor function measure) en tijdstesten. Een extra halve dag
wordt gepland voor uithoudingsvermogen middels fietstesten, voor het invullen
van vragenlijsten over het welbevinden en vermoeidheid en voor het bepalen van
de botdichtheid en de lichaamssamenstelling middels een dexa-scan

Alle patienten die meedoen in deze studie zullen behandeld worden met Myozyme. Myozyme is een geregistreerd (wees)geneesmiddel voor behandeling van patienten met de ziekte van Pompe. De patienten zullen hiervoor 1 x per 2 weken een infuus krijgen met Myozyme. De behandeling vindt plaats in het Erasmus MC. Patiënten die deelnemen aan het deelonderzoek naar bewegingstraining zullen gedurende 3 maanden een gestandaardiseerd trainingsprotocol volgen. Patienten die deelnemen aan het deelonderzoek naar de stijfheid van de aorta zullen een non-invasieve meting krijgen dmv echo. Patienten die deelnemen aan het deelonderzoek naar de functie van het diafragma krijgen een MRI in combinatie met spirometrie en daarnaast een echo van het diafragma. Patienten die deelnemen aan het deelonderzoek naar erfelijke factoren die invloed hebben op de ernst en op specifieke ziektekenmerken zullen 3 buizen bloed afgeven voorafgaand aan hun infusie met enzymtherapie. Patienten die deelnemen aan het deelonderzoek naar distale spierzwakte en cognitie zullen bovengenoemde onderzoeken ondergaan. Bij patiënten die deelnemen aan het deelonderzoek naar cardiovasculaire morbiditeit zullen bovengenoemde onderzoeken ondergaan. Patiënten die deelnemen aan het deelonderzoek naar de lange termijn effecten van bewegingstraining zullen bovengenoemde deels standaard poliklinische onderzoeken ondergaan.

De risico*s van de proefpersoon bestaan in het feit dat er bloed geprikt moet
worden tijdens de studie en dat bij een aantal patiënten een huidbiopt en een
spierbiopt zal worden verricht. Voor het overige onderzoek zoals
lichamelijk/neurologisch onderzoek en onderzoek naar longfunctie, cardiale
functie en gehoor, en beeldvormend onderzoek bestaan er verwaarloosbare
risico*s. De patienten dienen 1 x per 2 weken naar het ziekenhuis te komen voor
de behandeling. Alle extra onderzoeken zullen zoveel mogelijk op dezelfde dag
als de infusie gepland worden, de patient hoeft hiervoor dus niet extra naar
het ziekenhuis te komen.
Voor het deelonderzoek naar neonatale screening zullen ouders van patienten met
de ziekte van Pompe eenmalig 7 ml bloed afstaan ter analyse.
Voor het deelonderzoek naar bewegingstraining zullen patiënten naar ziekenhuis
te komen voor extra onderzoeken. Bewegingstraining kan mogelijk de schade aan
de spieren kan vergroten. Uit eerdere onderzoeken blijkt dat dit voor patiënten
met de ziekte van Pompe waarschijnlijk niet het geval is. Bovendien wordt dit
nauwkeurig vervolgd door iedere twee weken voor aanvang van de enzymtherapie
(zodat de patiënt niet extra geprikt hoeft te worden) 0.5ml bloed af te staan
voor analyse.
Aan het deelonderzoek naar de stijfheid van de aorta zitten geen risico's. De
meting zal plaatsvinden op een tijdstip dat de patienten en controles toch al
in het Erasmus MC zouden moeten zijn.
Voor het deelonderzoek naar de functie van het diafragma hoeven patienten niet
extra naar het ziekenhuis te komen want dit onderzoek zal op dezelfde dag
gebeuren dat de patient komt voor een reguliere controle of infusie op de
dagbehandeling Neurologie. Het onderzoek door middel van MRI in combinatie met
spirometrie brengt geen grote risico's met zich mee. Patienten zouden
kortademig kunnen worden door de inspanning. Het onderzoek door middel van echo
van het diafragma brengt geen grote risico's met zich mee.
Voor het deelonderzoek naar erfelijke factoren die invloed hebben op de ernst
en op specifieke ziektekenmerken hoeven patienten niet een extra keer naar het
ziekenhuis te komen. Drie buizen bloed zullen worden afgenomen voor aanvang van
infusie met enzymtherapie, opdat patienten niet een extra venapunctie behoeven.
Er zijn voor de patient geen extra risico's behoudens het al aanwezig risico
van de venapunctie in het kader van infusie met enzymtherapie.
Alle patienten zullen een spierbiopt en een EMG met naaldonderzoek krijgen.
Kinderen onder de 7 jaar zullen narcose krijgen ten einde deze onderzoeken en
de MRI's mogelijk te maken.
Voor het deelonderzoek naar het voorkomen van cardiovasculaire morbiditeit
hoeven patiënten niet extra naar het ziekenhuis te komen, de onderzoeken vinden
plaats tijdens de reguliere controle van de patiënt. Patiënten geven eenmalig
een extra buis bloed af tijdens de reguliere bloedafname, hier zijn dus geen
extra risico's aan verbonden. Controles ondergaan eenmalig een venapunctie,
hierbij worden drie buisjes bloed afgenomen.
Patiënten, die deelnemen aan de deelstudie lange termijn effecten van
bewegingstraining, zal éénmalig gevraagd worden naast hun reguliere afspraak
een halve dagdeel extra aanwezig te zijn op de polikliniek (circa 6 uur) voor
de bovengenoemde onderzoeken.