Mapping Sex-by-genotype Interacties in Hersenfuncties: Connectiviteit tussen Polymorfismen van Dopamine Verwante Genen en Seksueel Dimorfisme bij Cognitieve Flexibiliteit en Inhibitie

Polymorfismen van dopamine-verwante genen (DRD2 en COMT), waaronder Taq1A
(rs1800497), C957T (rs6277) en Val158Met (rs4680) zijn verantwoordelijk voor
verschillen in veel menselijke hersenfuncties, waaronder cognitieve
flexibiliteit en remming. Met betrekking tot Taq1A (rs1800497), wordt een enkel
nucleotide polymorfisme (SNP) op het gen DRD2, dragers van Al allel van dit
polymorfisme in vergelijking met niet-dragers (Al-) gekenmerkt met een 30%
reductie van D2-receptordichtheid (Noble, 2000), meer verwerkingsvoordeel bij
taakomschakeling en in feite meer cognitieve flexibiliteit (Stelzel, Basten,
Montag, Reuter, & Fiebach, 2010; Stelzel, Fiebach, Cools, Tafazoli, & Esposito,
2013); betreffende C957T (rs6277), een andere SNP op het gen DRD2, worden
dragers van T-allelen gekarakteriseerd met een hogere striatale
D2-receptordichtheid (Frank, Doll, Oas-Terpstra, & Moreno, 2009; Ritchie &
Noble, 2003). Er is gesuggereerd dat responsremming kan worden voorspeld door
dit specifieke polymorfisme en in feite zijn CT- en TT-genotypes geassocieerd
met een hogere respons-inhibitienauwkeurigheid, vooral in termen van
resultaatevaluatieproces (Beste, Voorraad, Epplen, & Arning, 2016 ). Met
verwijzing naar Val158Met (rs4680), die prefrontale dopamine medieert (Frank,
Loughry, O'Reilly, 2001), is een ander dopamine-gerelateerd gen werkzaam.
Val158Met (rs4680) is een SNP op het gen COMT. Dit gen codeert voor
catechol-O-methyltransferase (COMT) enzym dat verantwoordelijk is voor het
afbreken van dopamine in de prefrontale cortex (Lundstrom et al., 1995). In
feite is Val-allel van dit polymorfisme gekoppeld aan een hogere activiteit van
COMT, wat resulteert in een toename van de snelheid van dopamineafbraak en een
verlaagd dopaminepeil in de prefrontale cortex; Het Met-allel is echter
geassocieerd met een lager niveau van COMT-activiteit, wat leidt tot een afname
van de dopamineafbraaksnelheid en hogere niveaus van dopamine in de prefrontale
cortex. Er is gesuggereerd dat dragers van Val-allel (homozygoot) van dit
polymorfisme betere prestaties hebben bij taakomschakeling en in feite
superieure cognitieve flexibiliteit hebben, vergeleken met dragers van
Met-allel (Colzato, van den Wildenberg, & Hommel, 2013; Colzato et al. ., 2010;
Cools, 2006).

Neurotransmittersystemen, zoals dopamine, worden beïnvloed door
geslachtshormonen (Riccardi et al., 2011); in feite is met betrekking tot
geslachtsverschillen in dopaminerge neurotransmissie gesuggereerd dat in
dopamine regulerende genen seksuele dimorfismen kunnen worden verwacht in
sommige aspecten van cognitie (Riccardi et al., 2011); In eerdere literatuur
wordt echter geen onderzoek gerapporteerd over seksueel dimorfisme in
hersenfuncties en bijdrage van polymorfismen van dopamine-gerelateerde genen in
dat opzicht. In dit project zal ik sex-by-genotype interacties in
hersenfuncties onderzoeken, door de bovengenoemde lacune in het gerelateerde
state-of-the-art onderzoek aan te pakken. Via een dergelijk onderzoek zou ik
seksueel dimorfisme in cognitieve flexibiliteit en remming in dragers van A1-,
T- en Met-allelen (in vergelijking met niet-dragers) van dopaminegerelateerde
genen, polymorfismen Taq1A (rs1800497), C957T (rs6277) en Val158Met (rs4680),
via functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI).

Dit experiment omvat een standaard structurele T1-gewogen MRI-scan, een
Diffusion Tensor Imaging (DTI), een rusttoestand-fMRI en drie verschillende
cognitieve taken. Het experimentele ontwerp is een factor 3-ontwerp (Taq1A,
C957T, Val158Met) x 2 (hogere, lagere cognitieve functie bij elke taak). Dit
experiment duurt ongeveer een uur. De specificaties van de cognitieve taken
zijn als volgt:

a) Taakomschakeling
Het vermogen om gedrag flexibel aan te passen aan de veranderende omgevingen,
als een index van cognitieve flexibiliteit, kan worden beoordeeld aan de hand
van taakschakelparadigma's. In dit project omvat de schakeltaak het reageren op
nummerprikkels; deze reactie hangt af van een taak-cue die 300ms vóór de
nummerstimuli zal worden gepresenteerd. Als er een cue voor de cirkel is, moet
de deelnemer beslissen of de stimulus groter of kleiner is dan vijf; als er een
vierkante cue is, moet de deelnemer beslissen of het nummer oneven of even is.
De aantal stimuli worden gepresenteerd gedurende 1700 ms en deze zal worden
gevolgd door een variabel inter-testinterval van 2, 4 of 6 seconden. Daarnaast
kunnen aan de rechter- of linkerkant van het scherm cues worden weergegeven,
die de antwoordhand voor die proef aangeven. In het geval dat de stimulus
kleiner is dan vijf of zelfs, zullen de deelnemers antwoorden op de
middelvinger van de respectieve responshand en als de stimulus groter is dan
vijf of oneven, zullen deelnemers antwoorden met de wijsvinger van de
respectieve responshand. De proefsequentie wordt pseudorandomized.

b) Stop-signaaltaak
Responsremming wordt beschouwd als een van de belangrijkste kenmerken van
cognitieve controle (Logan, 1994). Een manier om het vermogen om een **reactie
te remmen te beoordelen, is via de stop-signaaltaak. In deze taak krijgen
deelnemers de afbeelding van een groene pijl die een linker- of rechterantwoord
pseudo-willekeurig signaleert. De presentatie van een pijl wordt beëindigd
wanneer de deelnemer op de richting van een pijl reageert (go-signalen). De
intervallen tussen go-signalen zullen willekeurig variëren van 1.250 tot 1.750
ms in stappen van 125 ms en tijdens deze intervallen zal een fixatiepunt worden
gepresenteerd. De kleur van de pijl verandert van groen naar rood op 30% van de
proeven, waarop de deelnemers een reactie op de richting van de pijl moeten
remmen (stopproeven). Om de taak aan de prestaties van de deelnemer aan te
passen, zal een trapontwerp voor de stopsignaalvertraging (SSD) worden
gebruikt. Om de inhibitie-waarschijnlijkheid te beheersen zal in een dergelijk
ontwerp de vertraging tussen het begin van het go-signaal en het begin van het
stopsignaal dynamisch worden aangepast. Als de deelnemer een reactie niet kan
inhiberen, neemt de stop-signaalvertraging met 50 ms af in de volgende
stopproef; als een reactie echter met succes wordt geremd, neemt de
stop-signaalvertraging in de volgende stopproef toe met 50 ms, waardoor de kans
op succesvolle remming van de volgende test afneemt.

c) Go / Nogo-taak
Een standaard visueel Go / Nogo-paradigma zal worden toegepast (Beste et al.,
2011). Elk van de 450 proeven zal bestaan **uit een 200 ms presentatie van de
doelstimulus (een wit 5-letter woord) gevolgd door een wit fixatiekruis op een
zwarte achtergrond, beide in het midden van het scherm. Zeventig procent van
alle proeven zullen GO-trials zijn waarbij deelnemers gevraagd worden om
onmiddellijk op de spatiebalk van een gewoon toetsenbord te drukken met hun
rechterwijsvinger als reactie op het woord "PRESS". De resterende 30% van de
proeven zullen NOGO-onderzoeken zijn waarbij het woord "STOP" wordt
gepresenteerd als de doelstimulus en de deelnemers zal worden gevraagd om de
spatiebalk in die proeven niet in te drukken. Proeven eindigen ofwel na de
eerste druk op de knop of wanneer 2200 ms is verstreken. Het Inter
Trial-interval (ITI) bestaat uit een wit fixatiekruis dat in het midden van het
scherm wordt weergegeven. Het zal willekeurig variëren tussen 700 en 1100 ms om
effecten van verwachte / tijdschatting te vermijden. In combinatie met het
30/70 rantsoen van GO tot NOGO-proeven, zullen de korte ITI's een sterke
reactietendens en dus een hoge frequentie van valse alarmen induceren. De
proeven worden gepresenteerd in 5 blokken van gelijke lengte.


Zie sectie 3 van het onderzoeksprotocol voor meer informatie.

Deelname aan een fMRI-onderzoek is niet in verband gebracht met bekende
risico's. Deze niet-invasieve techniek omvat geen catheterisaties of
introductie van exogene tracers. Talloze kinderen en volwassenen hebben
magnetische resonantieonderzoeken ondergaan zonder duidelijke schadelijke
gevolgen. Sommige mensen worden claustrofobisch terwijl ze zich in de magneet
bevinden en in deze gevallen wordt de studie onmiddellijk beëindigd op verzoek
van de proefpersoon. De enige absolute contra-indicaties voor MRI-onderzoeken
zijn de aanwezigheid van intracraniaal of intraoculair metaal of een pacemaker.
Relatieve contra-indicaties omvatten zwangerschap en claustrofobie. Deelnemers
die zwanger kunnen zijn, die metalen vreemde voorwerpen in de ogen of het hoofd
kunnen hebben of die pacemakers hebben, worden uitgesloten vanwege mogelijke
contra-indicaties van MRI bij dergelijke onderwerpen. Er is geen direct
voordeel voor de deelnemers aan dit onderzoek; echter, dit onderzoek door de
lacune in het gerelateerde state-of-the-art onderzoek aan te pakken, biedt
inzichten in seksueel dimorfisme in hersenfuncties en bijdrage van
polymorfismen van dopamine-gerelateerde genen in dat opzicht; vooral gezien het
feit dat het belang van de voordelen van dit onderzoek veel groter is dan de
minimale risico's. In deze studie worden deelnemers beschermd tegen
MRI-procedurele risico's via een grondig pre-screeningproces. Informatie
verkregen uit de studie zal strikt vertrouwelijk zijn, behalve zoals vereist
door de wet, en zal beschikbaar worden gesteld aan het onderwerp en zijn / haar
arts in antwoord op een specifiek verzoek van het onderwerp. Er is geen
persoonlijke identificatie van onderwerpen in wetenschappelijke communicatie.
Gegevens worden vertrouwelijk opgeslagen, zowel door middel van een
coderingssysteem (een code wordt toegewezen aan de gegevens van een bepaald
onderwerp in plaats van de naam van het onderwerp) en door de beveiliging van
de bestanden en computersystemen. Alle standaard anatomische beelden (dat wil
zeggen, localizer-afbeeldingen) worden routinematig beoordeeld door een
neuroradiologist. fMRI-onderzoeken krijgen geen klinische interpretatie. In het
geval dat een significante afwijking wordt gedetecteerd, wordt een aanbeveling
gedaan om verder medisch advies in te winnen. Er wordt echter benadrukt dat de
MRI-evaluatie die voor deze onderzoeken is uitgevoerd geen volledige klinische
MRI-evaluatie vormt en niet wordt uitgevoerd voor klinische diagnostische
doeleinden.