Immunotherapie met dendritische cellen bij patiënten met een uitgezaaide baarmoederkanker

Vaccinatie met dendritische cellen
Preventie van infectieziekten door immunisatie is een van de grootste
prestaties van de moderne geneeskunde. Desalniettemin blijven er aanzienlijke
uitdagingen bestaan **voor het verbeteren van de werkzaamheid van bestaande
vaccins voor therapeutische doeleinden voor ziekten zoals kanker. We behoorden
tot de eerste groepen wereldwijd die met tumorantigeen geladen op dendritische
cellen (DC) gebaseerde vaccins in de kliniek introduceerden. Effectieve
immuunresponsen en gunstige klinische resultaten zijn waargenomen. Tot dusver
zijn voornamelijk conventionele in vitro gegenereerde monocyt-afgeleide DC's
(moDC) in klinische onderzoeken gebruikt. In de afgelopen 20 jaar hebben we
meer dan 500 patiënten behandeld en bewezen dat DC-therapie haalbaar en
niet-toxisch is. We hebben waargenomen dat langdurige progressievrije
overleving en totale overleving gekoppeld zijn aan de aanwezigheid van tumor
specifieke T-cellen.
MoDC zijn mogelijk niet de optimale bron voor DC-vaccinatiestudies, vanwege de
langdurige kweekperioden en stoffen die nodig zijn om mature moDC te
verkrijgen. Van perifeer bloed verkregen DC (plasmacytoïde dendritische cellen
(pDC) en myeloïde dendritische cellen (myDC)) zijn mogelijk een beter
alternatief omdat ze geen uitgebreide kweek vereisen. We hebben onlangs een
klinische studie afgerond in stadium IV melanoompatiënten met behulp van
plasmacytoïde pDC. De resultaten van zowel de immunologische uitkomst als de
klinische uitkomst zijn veelbelovend. Deze vers geïsoleerde natuurlijke pDC
verlengden de mediane totale overleving tot 22 maanden in vergelijking met 7,6
maanden bij gematchte historische melanoompatiënten die standaardchemotherapie
hadden gekregen. Bij patiënten die moDC-vaccinaties ontvingen, hebben we een
dergelijke duidelijke toename van de totale overleving niet waargenomen, wat
suggereert dat pDC-vaccins zelfs nog krachtigere antitumorreacties kunnen
induceren dan moDC-vaccins.
Daarnaast hebben we 14 stadium IV-melanoompatiënten gevaccineerd met
myDC-studie, we observeerden bij 3 patiënten multifunctionele tumor-specifieke
T-cellen in perifeer bloed en uit DTH gekweekte T cellen die correleerden met
tumorregressie.
Concluderend, op basis van deze waarnemingen zijn we ervan overtuigd dat pDC en
myDC verschillende en waarschijnlijk meer optimale mechanismen gebruiken om
kanker te bestrijden. Bovendien, op basis van in vitro gegevens en preklinische
studies die suggereren dat bloed-pDC en myDC synergistisch werken,
veronderstellen we dat de combinatie van myDC en pDC sterkere anti-tumor
immuunresponsen kan induceren in vergelijking met pDC of myDC alleen, of moDC.

Immunotherapie bij endometriumkanker
Endometriumkanker is de enige gynaecologische maligniteit met een stijgende
incidentie en mortaliteit. Terwijl genezing routinematig wordt bereikt met een
operatie alleen of in combinatie met adjuvante bekkenradiotherapie wanneer de
ziekte beperkt blijft tot de baarmoeder, vertonen patiënten met gemetastaseerde
of recidiverende ziekte beperkte respons op cytotoxische chemotherapie,
targeted therapie of hormonale therapie. Enkele cijfers: op het moment van
diagnose had 67% van de vrouwen een ziekte die beperkt was tot de baarmoeder en
een bijbehorende vijfjaarsoverleving van 95%. Daarentegen hebben de 8% van de
patiënten met metastasen op afstand op het moment van diagnose een 5-jaars
overlevingspercentage van 17% en worden zij geconfronteerd met het vooruitzicht
van cytotoxische chemotherapie (voornamelijk met taxanen, platina en
anthracyclines). Gezien de klinische behoefte in deze patiëntenpopulatie, is
onderzoek naar nieuwe therapeutische benaderingen gerechtvaardigd en is er
aandacht voor immunomodulatie. Bestaand bewijs suggereert dat endometriumkanker
voldoende immunogeen is om een **redelijke kandidaat voor immunotherapie te
zijn.

Dendritische celvaccinatie na chemotherapie
Tumoren gebruiken verschillende mechanismen om antitumorimmuunresponsen te
onderdrukken, waaronder het aantrekken van suppressieve cellen, zoals van
myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's), naar de micro-omgeving van de
tumor. De aanwezigheid van MDSC's in de suppressieve tumor-micro-omgeving is
gecorreleerd aan verminderde werkzaamheid van verschillende immuuntherapieën,
waaronder DC-vaccinatie en ipilimumab. Gegevens die zijn verkregen in ons lab
geven aan dat MDSC's kunnen worden verminderd met platina-bevattende
chemotherapie. Bij hoofd-en-nek plaveiselcelcarcinoom-patiënten behandeld met
zes wekelijkse kuren van cisplatine, werden zowel de frequentie als het
onderdrukkende vermogen van MDSC's significant geremd twee weken na de laatste
dosis. Behandeling van de DC-vaccinaties na zes cycli chemotherapie met
carboplatine zou daarom een **positief effect kunnen hebben op de klinische
uitkomst van DC-vaccinatie.

Antigeenbelading van dendritische cellen
Om effectief te zijn als een antigeenpresenterende cel, moeten de MHC-moleculen
van een DC worden geladen met antigeen. In deze studie worden DC beladen met
goed gedefinieerde veel voorkomende tumorantigenen in de vorm van lange
peptiden van twee tumor-geassocieerde antigenen die vaak tot expressie komen op
endometriumkanker, survivin en MUC1.

Het primaire doel van dit verkennende onderzoek is het aantonen van
immunologische werkzaamheid van tumor-peptide en tumor-lysaat-geladen
natuurlijke DC in mEC-patiënten die chemotherapie ondergaan. De immuunbewaking
omvat: a) functionele respons en dextramer-analyse van DTH-infiltrerende
lymfocyten tegen tumorpeptiden, b) type I IFN-genexpressie in PBMC kort na
vaccinatie, en c) proliferatieve, effector cytokine- en humorale responsen op
hemodonine met sleutelgatzeeslak (KLH), een immunogeen eiwit dat hulp biedt aan
T-cellen.

De secundaire doelstellingen zijn de veiligheid, de haalbaarheid en de
kwaliteit van leven van natuurlijke DC-vaccinaties in combinatie met
chemotherapie.

Deze studie is een single-center onderzoek met één arm.

Onze studiepopulatie bestaat uit 8 mEC-patiënten die carboplatin/paclitaxel chemotherapie ontvangen in een wekelijks schema op week 1, 2, 3 en week 5, 6 en 7. In week 8 worden myeloïde en plasmacytoïde DC (nDC) beladen met tumorlysaat en MUC1 en survivin PepTivators, intranodaal geïnjecteerd. Bij alle patiënten zal uitgebreide immunomonitoring worden uitgevoerd. Patiënten die stabiele ziekte, gedeeltelijke respons of volledige respons vertonen, gaan door met verlengde driewekelijkse chemotherapie kuren met intranodale injecties van nDC in week 17, 20 en 23.

Gebaseerd op de ervaring met nDC vaccinaties bij melanoompatiënten, verwachten
we dat het nDC goed wordt verdragen door mEC-patiënten. Veel voorkomende en
verwachte bijwerkingen van nDC-vaccinatie zijn meestal mild en omvatten
griepachtige symptomen en lokale reacties op de injectieplaats, beide niet
groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) klasse 1. De
bijwerkingen zijn volledig omkeerbaar binnen 24- 48 uur. Daarom wordt de
risicoclassificatie met betrekking tot de kans op bijwerkingen en de ernst van
de verwachte ongewenste bijwerkingen als verwaarloosbaar beschouwd.
Wekelijkse carboplatin paclitaxel is een effectief gebruikt schema bij
endometriumkanker. Bijwerkingen van wekelijkse carboplatin paclitaxel zijn
beenmergtoxiciteit, met als gevolg granulocytopenie, verlaagde bloedplaatjes en
anemie, misselijkheid, braken, diarree en constipatie en neuropathie.