De frequentie vaststellen van R5-tropic N332+ virusisolaten aanwezig in latent reservoir tijdens onderdrukkende ART.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Immunodeficiëntiesyndromen
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De frequentie vaststellen van R5-tropic N332+ virusisolaten aanwezig in latent
reservoir tijdens onderdrukkende ART.
Secundaire uitkomstmaten
- De frequentie vaststellen van R5-tropic N332+ virusisolaten aanwezig in
plasma voorafgaand aan onderdrukkende ART.
- Evaluatie van de diversiteit in hiv-1 envelop voorafgaand aan instelling van
ART in plasma en in latent reservoir bij personen op onderdrukkende ART die
zijn gestart met ART tijdens acute (waaronder hyperacute infectie [Fiebig I &
II]) versus chronische infectie.
- De gevoeligheid vergelijken voor neutralisatie door GS-9722 en andere breed
neutraliserende antistoffen tegen hiv-1 van replicatiecompetente virusisolaten
in reservoir bij personen op onderdrukkende ART die met ART zijn gestart
tijdens acute versus chronische infectie.
- De omvang van latent reservoir vergelijken in mononucleaire cellen in
perifeer bloed (PBMC's) bij personen die zijn ingesteld op ART tijdens acute
versus chronische hiv-1 infectie na langdurige onderdrukkende ART.
Achtergrond van het onderzoek
Humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1) veroorzaakt een ernstige
levensbedreigende ziekte en is wereldwijd nog altijd een van de belangrijkste
oorzaken van morbiditeit en mortaliteit. De VS herbergt ongeveer 1 miljoen
mensen met een hiv-infectie, en wereldwijd zijn dat er 36,7 miljoen {Centers
for Disease Control (CDC), UNAIDS 2016}. Er zijn ingrijpende stappen gezet op
het vlak van gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor hiv, en deze
hebben aanmerkelijke vooruitgang gebracht in morbiditeit en mortaliteit door
onderdrukking van virusreplicatie en afwering van ziekteprogressie naar
verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). De huidige therapeutische
strategieën zijn er echter niet in geslaagd het virus te elimineren en hiv-1
infectie te genezen.
De levenscyclus van hiv-1 infectie behelst ook integratie van virus DNA in
gastheer DNA in geïnfecteerde CD4+ T-cellen. In de eerste stadia van acute
infectie wordt een kleine pool van rustende CD4+ T-geheugencellen aangelegd
waarin hiv-1 DNA is ingebouwd {Chun 1997a, Chun 1995}. Deze latente met hiv-1
geïnfecteerde cellen vormen een virusreservoir dat ondanks highly active
antiretroviral therapy (HAART) blijft bestaan {Chun 1997b, Finzi 1997, Wong
1997}.
Het reservoir van latente met hiv-1 geïnfecteerde cellen heeft een lange
levensduur met een geschatte halfwaardetijd van meerdere decennia {Siliciano
2003}. Het virusreservoir is moeilijk op te ruimen omdat er tot nu toe geen
therapieën tegen het reservoir zijn gevonden. Latentie zou kunnen worden
uitgeroeid door virusreplicatie in rustende reservoircellen te induceren, wat
leidt tot expressie van viruseiwitten op het celoppervlak, en deze cellen aan
te vallen voor immuungemedieerde klaring. Pogingen om hiv uit te roeien richten
zich nu op een 'kick and kill'-strategie om het virus uit latentie drijven en
deze geïnfecteerde cellen daarna snel te elimineren door versterking van de
immuunwerking van de gastheercellen. Antistoffen, die doelcellen die
viruseiwitten tot uitdrukking brengen kunnen herkennen en effectorcellen (zoals
'natural killer' cellen [NK-cellen] en macrofagen) kunnen rekruteren, zouden
kunnen bijdragen aan het 'kill'-deel van de 'kick and kill'-strategie.
Doel van het onderzoek
De frequentie vaststellen van R5-tropic N332+ virusisolaten aanwezig in latent
reservoir tijdens onderdrukkende ART.
Onderzoeksopzet
Een dwarsdoorsnedeonderzoek met cohorten zonder toediening van
onderzoeksgeneesmiddel. In het onderzoek worden pre-ART baseline
laboratoriummonsters en historische klinische en laboratoriumgegevens
geanalyseerd.
Inschatting van belasting en risico
Er zijn enkele risico's verbonden aan het afnemen van een bloedmonster, zoals,
bloeduitstortingen, of een licht gevoel in het hoofd of flauwvallen
veroorzaken, en in zeer zeldzame gevallen leiden tot infectie op de prikplaats.
De bijwerkingen van leukaferese zijn: misselijkheid, overgeven, flauwvallen of
duizeligheid, epileptische aanvallen, huiduitslag, netelroos, opvliegers (rode
en warme huid, meestal in het gezicht), bloedverlies en infectie. U kunt last
krijgen van tintelende lippen, spierkrampen en in zeldzame gevallen
veranderingen in het hartritme. In zeer zeldzame gevallen kunnen zich
bloedproppen ontwikkelen in de aferesemachine of in een patiënt en dit kan
levensbedreigend zijn.
De deelnemers zullen zelf geen direct voordeel hebben van deelname aan de
studie, maar het zal wel meer inzicht geven in eigenschappen van het hiv-1
virus. Deze informatie kan belangrijk zijn voor de ontwikkeling van toekomstige
behandelingen.
Publiek
Flowers Building, Granta Park 0
Abington, Cambridge CB21 6GT
GB
Wetenschappelijk
Flowers Building, Granta Park 0
Abington, Cambridge CB21 6GT
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Leeftijd >= 18 jaar
• In staat en bereid om geïnformeerde toestemming te geven
• Klinisch stabiel op ART zonder veranderingen in ARV-status in de 24 weken voorafgaand aan screening. Een verandering in ART >= 60 dagen voorafgaand aan onderzoeksbezoek om andere redenen dan virologisch falen (bijv. verdraagbaarheid, simplificatie, interactieprofiel tussen geneesmiddelen) is toegestaan
• Hiv-1 RNA in plasma < 50 kopieën/ml bij screening
• Ten minste twee gedocumenteerde plasmaspiegels van hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml in de voorgaande 24 weken (hiv-1 RNA in plasma bij screening mag meetellen). De resultaten moeten afkomstig zijn van een goedgekeurd assay met een onderste bepaalbaarheidsgrens van < 50 kopieën/ml
o Onbevestigde virologische verhoging van >= 50 kopieën/ml (voorbijgaande detecteerbare viremie of 'blip') >= 12 weken voorafgaand aan screening is acceptabel. Als de onderste detectiegrens van het lokale hiv-1 RNA assay < 50 kopieën/ml is, mag de plasmaspiegel van hiv-1 RNA niet meer dan 50 kopieën/ml zijn bij twee opeenvolgende hiv-1 RNA bepalingen
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1500 cellen/mm3, bloedplaatjes >= 150.000/mm3; hemoglobine (Hgb) >= 11,5g/dl (vrouwen) of >= 13g/dl (mannen)
• Kreatinineklaring (CLcr) >= 70 ml/min (>= 90 ml/min alleen voor proefpersonen met leukaferese) (met behulp van Cockcroft-Gault {Cockcroft 1976} op grond van serumcreatinine en actueel lichaamsgewicht gemeten bij screening
• Concentratie geïoniseerd calcium >= 1,1 mmol/l (4,4 mg/dl), serum Mg >= 1,6 mg/dl (alleen voor proefpersonen die leukaferese ondergaan)
• Leverfunctiebepalingen zoals alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT), alkalische fosfatase en totaalbilirubine normaal of onder de bovengrens van normaal bij screening
• Protrombinetijd (PT) < 1 x bovengrens van normaal (ULN), international normalized ratio van protrombinetijd (INR) < 1,1 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) < 1 x ULN
• Beschikbare gedocumenteerde baseline demografische en klinische gegevens
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Positieve zwangerschapstest met urine
• Proefpersonen die minder dan 50 kg wegen
• Proefpersonen die meer dan 400 ml bloed hebben gedoneerd in de 56 dagen voor dag 1
• Voor proefpersonen die leukaferese ondergaan, bekende allergische reacties op componenten van leukaferese (bijv. citraat, heparine enz.)
• Opportunistische ziekte duidend op hiv-stadium 3 in de voorgeschiedenis
• Een ernstige of actieve medische of psychiatrische ziekte (met inbegrip van depressie) die naar de mening van de onderzoeker beoordeling van de proefpersoon of naleving van het protocol zou belemmeren. Hieronder valt elke renale, cardiale, hematologische, hepatische, pulmonale (inclusief chronische astma), endocriene (inclusief diabetes), gastro-intestinale (inclusief maagzweer), vasculaire, metabole (schildklierstoornis, bijnieraandoening) ziekte, aandoening in het centraal zenuwstelsel, immunodeficiëntiestoornis anders dan hiv-1 infectie, actieve infectie, of maligniteit die klinisch significant is of behandeling vereist
• Behandeling hebben ondergaan met systemische steroïden, immunosuppressiva, immunomodulerende geneesmiddelen, chemotherapeutische middelen in de 3 maanden voorafgaand aan inclusie
• Acute of chronische bloedingsstoornis of gebruik van bloedverdunners in de 2 weken voorafgaand aan dag 1
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL67528.078.18 |