Kinetiek van ivacaftor rond de Switch Orkambi Symkevi onderzoek

CF is de meest prevalente dodelijke genetische ziekte in de Kaukasische
populatie. Het wordt veroorzaakt door een fout in het CFTR-gen, die leidt tot
het in de cel produceren van een niet-functioneel CFTR-eiwit of tot het zelfs
volledig afwezig zijn van het eiwit. Het merendeel van het CFTR eiwit komt tot
expressie op het apicale celoppervlak van epitheelcellen, waar het het
chloortransport in en uit de cel regelt. Een verstoring in de productie of de
functionaliteit van deze chloorkanalen leidt tot het slecht functioneren van
diverse orgaansystemen. Het meest op de voorgrond staan daarbij pulmonale
symptomen als bronchiëctasiën, vernauwing van de kleine luchtwegen en
progressieve respiratoire beperkingen. Andere aangedane organen zijn vaak de
lever, de pancreas, de zweetklieren en het vas deferens, welke allemaal kunnen
leiden tot een ernstig beperkte kwaliteit van leven en een levensverwachting
van ongeveer 40 jaar.

Jarenlang was de behandeling van CF louter symptomatisch, maar het eerste
medicijn waarmee genmutatie-specifieke defecten van het CFTR-eiwit kunnen
worden behandeld is sinds 2017 ook voor de Nederlandse patiënten beschikbaar.
Dit geneesmiddel heet Orkambi en bevat lumacaftor en ivacaftor.
Ivacaftor is een zogeheten potentiator. Het werkt doordat het de chloorkanalen
stimuleert vaker en langer te openen, zodat chloor en watertransport plaats kan
vinden. De effectiviteit van ivacaftor als CF-therapie is vastgesteld in
combinatie therapie met een andere klasse van medicatie, de CFTR correctoren.
CFTR correctoren als lumacaftor en tezacaftor werken doordat zij de cel
productie van het CFTR eiwit verbeteren, wat weer leidt tot een toename van cel
expressie van het CFTR eiwit aan het celoppervlak.

In de huidige situatie kunnen in Nederland alle CF-patiënten met een
homozygote F508del mutatie worden behandeld met Orkambi, een
combinatiepreparaat van ivacaftor en lumacaftor dat twee maal daags moet worden
ingenomen. Deze medicatie heeft bewezen de longfunctie te verbeteren, het
aantal exacerbaties van de ziekte te doen afnemen en de voedingstoestand van de
patiënt te verbeteren.

In 2018 heeft de fabrikant Vertex een verbeterde versie van Orkambi ontwikkeld,
met een vergelijkbare werkzaamheid en een verbeterd veiligheidsprofiel, genaamd
Symkevi. Dit product bevat tezacaftor i.p.v. lumacaftor en het bevat ivacaftor.
Symkevi moet 1 maal daags worden ingenomen gecombineerd met 1 maal daags een
dosis Kalydeco (ivacaftor): 's morgens 1 tablet Symkevi (tez/iva, 125/150 mg)
en 's avonds 1 tablet Kalydeco (150 mg ivacaftor). Het ligt in de lijn der
verwachting dat zodra Symkevi beschikbaar komt voor de Nederlandse patiënten,
het merendeel van de Orkambi-gebruikers zal worden overgezet op
Symkevi+Kalydeco. De voornaamste reden daarvoor is het gunstiger
bijwerkingsprofiel van tez/iva.


Farmacokinetiek
Ivacaftor wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het CYP3A4 en CYP3A5 enzym in
de metabolieten hydroxymethyl-ivacaftor en ivacaftor-carboxylaat. De
farmacologische activiteit van deze metabolieten is respectievelijk 1/6de and
1/50ste van ivacaftor.Vanwege de omzetting m.b.v. het CYP3A4 enzym, is het
bekend dat de farmacokinetiek van ivacaftor verandert indien het wordt
toegediend in combinatie met CYP3A4 activators of remmers. Een van de meest in
het oog springende verschillen tussen tezacaftor en lumacaftor is de
farmacokinetisch invloed op het metabolisme van ivacaftor. Lumacaftor is een
krachtige CYP3A4 activator en veroorzaakt daardoor een versnelde afbraak van
ivacaftor. Dit leidt tot lagere ivacaftor concentraties. Daarom bevat
lumacaftor/ivacaftor een hogere dosis ivacaftor dan tezacaftor/ivacaftor .

Tezacaftor heeft geen activerend effect op CYP3A4 en beïnvloedt daardoor het
metabolisme van ivacaftor niet. Om de invloed van CYP3A4 activatie tegen te
gaan, wordt een andere dosis van ivacaftor geadviseerd gebaseerd op de tegelijk
toegediende corrector. Wanneer ivacaftor wordt gecombineerd met lumacaftor, is
de aanbevolen ivacaftor dosis 500 mg (2 maal daags 250 mg) en wanneer het met
tezacaftor wordt gecombineerd bedraagt de ivacaftor dosis 300 mg (2 maal daags
150 mg).
Tot op heden is echter nooit goed onderzocht wat het feitelijke effect is van
lumacaftor of tezacaftor op de ivacaftor concentratie. Los van het feit dat
correctoren effect kunnen hebben op de ivacaftor concentratie, is er weinig
bekend over de variabiliteit tussen patiënten en de impact van
patiëntkarakteristieken op de ivacaftor concentraties. Hierin ligt de reden dat
er behoefte bestaat aan een onderzoek binnen de CF populatie naar de
farmacokinetiek en dynamiek van ivacaftor.
De serumconcentratie geeft inzicht in de farmacokinetische parameters welke
samenhangen met de tijd waarop de concentratie wordt gemeten. De meeste
gebruikte parameter is de dalspiegel, een meting van de concentratie die wordt
gedaan vlak voordat een volgende dosis van het medicijn wordt toegediend. Een
dalspiegel laat zien of de blootstelling aan het geneesmiddel voldoende is
gedurende de tijd tussen twee innames. Een dalspiegel geeft echter geen
sluitende informatie over de farmacokinetiek van een farmacologisch
stofje.Daarom is het nodig meer metingen te doen op een ander tijdstip. In dit
onderzoek is het voornaamste doel dalspiegels af te nemen en te bepalen. Een
kleine groep van de proefpersonen zal echter ook worden gevraagd een tweede
bloedmonster te laten afnemen. Dit monster wordt 3-5 uur na inname van het
medicijn afgenomen en is feitelijk een topspiegel. Topspiegels neem je af op
het moment dat het medicijn maximaal is opgenomen. In dit geval is dat 3 tot 5
uur na inname. Deze topspiegel maakt het mogelijk om andere factoren te
onderzoeken zoals de halfwaardetijd en de volumeverdeling van het medicijn.


Farmacodynamiek
Om de farmacodynamiek van ivacaftor te onderzoeken zijn klinische eindpunten
nodig. Het meten van de klinische respons van lumacaftor/ivacaftor en
tezacaftor/ivacaftor is ingewikkeld. Dat komt voornamelijk door de kleine
patiëntenpopulatie en het gebrek aan korte termijn effectiviteit op klinische
eindpunten. Daardoor is de bruikbaarheid van individuele parameters beperkt.

De data die we gaan verzamelen bestaat uit:
- Geslacht
- Leeftijd
- Naam
- Adres
- Dalspiegels tezacaftor, lumacaftor en ivacaftor
- Topspiegels tezacaftor, lumacaftor en ivacaftor (alleen in optionele gedeelte)
- Concentraties van hydroxymethyl-ivacaftor en ivacaftor-carboxylaat -
Longfunctie
- Lengte en gewicht
- BMI (Body Mass Index)
- Nierfunctie
- Leverfunctie
- Indien voorhanden een zweet chloridegehalte
- Comedicatie
- Gerapporteerde klachten
- Innametijden van de lumacaftor/ivacaftor en Symkevi 2 dagen voordat de
bloedafname wordt gedaan


De komst van tezacaftor/ivacaftor biedt ons een kans om inzicht te vergaren in
de farmacokinetiek van ivacaftor in de werkelijke patientepopulatie waarin alle
patiënten hun eigen specifieke comedicatie gebruiken en hun eigen
karakteristieken hebben. Daarnaast kan de combinatie van klinische respons
metingen met serumconcentraties een indicatie geven van de mogelijke samenhang
tussen de werkzaamheid van de behandeling en de blootstelling aan
CF-modulatoren. Kennis vergaard binnen dit onderzoek zal inzicht geven in de
relatie tussen patiëntkarakteristieken, comedicatie, behandelrespons en
blootstelling aan de nieuwe medicatie en kan daarmee het begin inluiden van een
meer per persoon, op maat gemaakte therapie. Het doel van dit onderzoek is het
effect van het overgaan van lumacaftor/ivacaftor op tezacaftor/ivacaftor op de
kinetiek en blootstelling van ivacaftor in een reguliere klinische setting. Het
SOS-onderzoek richt zich op het beschrijven van de mate van blootstelling in
beide regimes. Een verschil in farmacokinetiek dat leidt tot een verschil in
blootstelling zou het geval kunnen zijn, indien een statistisch significant
verschil in dalspiegels wordt gevonden, waarbij rekening is gehouden met de
gemeten plasma concentraties en de variatie binnen deze metingen.

Primaire doelstelling:
1.In het SOS onderzoek willen we uitzoeken wat het effect is van het wijzigen
van de comedicatie lumacaftor in tezacaftor op de kinetiek van en de
blootstelling aan ivacaftor, beschreven in termen van dalspiegels.

Secundaire doelstellingen:
2. het onderzoeken van het effect van het wijzigen van de comedicatie
lumacaftor in tezacaftor op hydroxymethyl-ivacaftor en ivacaftor-carboxylaat
concentraties.
3. het onderzoeken van de serum concentraties en kinetiek van tezacaftor in
CF-patiënten die worden behandeld met tezacaftor in combinatie met ivacaftor
4. het onderzoeken van de serum concentraties en kinetiek van lumacaftor in
CF-patiënten die worden behandeld met lumacaftor in combinatie met ivacaftor
5. onderzoeken of er een relatie bestaat tussen patientkarakteristieken,
comedicatie en serum concentraties van ivacaftor/lumacaftor/tezacaftor

Dit onderzoek is een observationeel, multi-center onderzoek.

Ongeveer 100 CF-patiënten zullen worden geïncludeerd. Het onderzoek wordt
uitgevoerd in het HagaZiekenhuis (coördinerend centrum) en het UMCU Utrecht.
De analyse van de bloedmonsters wordt gedaan door het laboratorium van de
Apotheek Haagse Ziekenhuizen. Er wordt een onderzoeksovereenkomst afgesloten
waarin onder andere de vergoeding, de publicatierechten en het vervoer van de
monsters wordt geregeld.

Het onderzoek wordt zoveel mogelijk verricht gedurende reguliere polikliniek
bezoeken.
Met de komst van tezacaftor/ivacaftor zullen de meeste lumacaftor/ivacaftor
-gebruikers overstappen naar deze nieuwe medicatie. Dit geeft ons de kans om
dit onderzoek in de werkelijke wereld uit te voeren. Patiënten die mee gaan
doen moeten ten minste 1 maand voor aanvang van hun deelname
lumacaftor/ivacaftor volgens de gebruikelijke dosis hebben gebruikt. Tijdens
het gebruik van Orkambi zal een dalspiegel worden afgenomen vlak voor het
moment dat de patiënt aan een nieuwe dosis toe is. Ivacaftor, ivacaftor
metabolieten en lumacaftor concentraties in het serum zullen worden gemeten.
Voor de concentratiebepalingen, zullen dalspiegels van de CFTR-modulatoren
worden bepaald. Dat wordt gedaan door in de 4 uur voorafgaand aan een nieuwe
dosis lumacaftor/ivacaftor of tezacaftor/ivacaftor een bloedmonster af te
nemen. Informatie over de voorgaande dosisinname (en of deze met voedsel is
ingenomen) en het tijdstip van de bloedafname wordt op het labformulier
genoteerd. Om te verzekeren dat de dalspiegel op het juiste tijdstip wordt
afgenomen, wordt aan proefpersonen gevraagd de volgende dosis pas in het
ziekenhuis in te nemen nadat de dalspiegel is afgenomen.
Voor tezacaftor/ivacaftor bestaat een standaarddosis uit: 1 maal per dag een
dosis tezacaftor/ivacaftor en 1 maal per dag een dosis ivacaftor. De dalspiegel
van tezacaftor wordt ook bepaald, dus moet de bloedafname worden verricht vlak
voordat de proefpersoon zijn volgende tezacaftor/ivacaftor in moet nemen.
Het is van belang dat zowel lumacaftor/ivacaftor en tezacaftor/ivacaftor
tegelijk met vet voedsel worden ingenomen.

Van de 100 proefpersonen zullen 20 proefpersonen worden gevraagd deel te nemen
aan een optioneel deel van het SOS-onderzoek waarbij een extra bloedmonster
wordt afgenomen 3-5 uur na inname (T-max) van de lumacaftor/ivacaftor en
tezacaftor/ivacaftor.

Buiten het afnemen van een extra buis bloed en een (mogelijk) kleine
vertraging in het innemen van de volgende dosis, zijn er geen afwijkingen
t.o.v. de reguliere CF-zorg.
Indien de proefpersoon deelneemt aan het optionele deel van het onderzoek,
wordt van de proefpersoon verwacht dat hij 3-5 uur langer in het ziekenhuis
blijft op de dag dat de dalspiegel wordt afgenomen. Daar staat een vergoeding
voor de extra geïnvesteerde tijd tegenover.

De belasting qua bloedafname bestaat uit het afnemen van 2 buizen bloed, in
totaal 8 ml. Deze hoeveelheid kan een volwassene makkelijk aan missen, gezien
het feit dat voor bloeddonatie 500 ml in een keer kan worden afgenomen zonder
schadelijke gevolgen voor de donateur.
De belasting in tijd bedraagt circa 20 minuten.
De risico's van een venapunctie zijn laag: ongemak van de prik en mogelijk een
blauwe plek rond de insteekopening

Indien de proefpersoon deelneemt aan het optionele deel van het SOS-onderzoek,
neemt de belasting toe. De proefpersoon wordt dan gevraagd 4 maal bloed af te
laten nemen (in totaal 16 ml) en op de dagen dat dat moet gebeuren 3-4 uur
langer in het ziekenhuis te blijven na inname van lumacaftor/ivacaftor of
tezacaftor/ivacaftor . Daarvoor wordt de proefpersoon apart om toestemming
gevraagd.