Een gerandomiseerd, dubbelblind fase 2-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van VX-561 bij proefpersonen van 18 jaar en ouder met cystische fibrose

Cystische fibrose (CF) is een chronische autosomaal recessieve ziekte met
ernstige morbiditeit en vaak met
vroegtijdige sterfte. Er is momenteel geen genezing. CF treft wereldwijd 70.000
mensen (ongeveer 32.000 in de EU).
Op basis van de prevalentie ervan kwalificeert CF zich als een weesziekte.

CF wordt veroorzaakt door een afgenomen hoeveelheid en/of functie van het
CFTR-eiwit als gevolg van mutaties in
het CFTR-gen. Het CFTR-eiwit is een epitheliaal chloridekanaal dat helpt bij de
regulatie van de zout- en
waterabsorptie en -secretie en van de pH-balans in zweetklieren en meerdere
organen, zoals de longen, alvleesklier
en andere gastro-intestinale (Gl) organen. Ondanks de vooruitgang in de
behandeling van CF met antibiotica en
mucolytica, is de voorspelde mediane leeftijd van overleving voor een persoon
met CF ongeveer 40 jaar.
Progressief verlies van longfunctie is de voornaamste doodsoorzaak. Meer
effectieve behandelingen zijn nodig voor
CF.

Op basis van het begrip van de moleculaire defecten veroorzaakt door deze
CFTR-mutaties, zijn er 2 complementaire benaderingen ontwikkeld om de afgenomen
hoeveelheid en/of functie van CFTR aan te pakken om het chloridetransport bij
patiënten met CF te verbeteren. Correctoren vergemakkelijken de cellulaire
verwerking en het transport om de hoeveelheid CFTR op het celoppervlak te
vergroten. Potentiatoren verhogen de open-kanaal-waarschijnlijkheid van het
CFTR-eiwit dat aan het celoppervlak wordt afgeleverd om ionentransport te
verbeteren. Afhankelijk van het CFTR-genotype van de patiënt, kunnen beide
benaderingen vereist zijn om longziekte bij patiënten met CF te verbeteren.

De therapeutische activiteit van CFTR-correctoren en -potentiatoren is
vastgesteld met producten die zijn ontwikkeld door Vertex en goedgekeurd voor
de behandeling van CF: ivacaftor (IVA) monotherapie (Kalydeco®), lumacaftor
(LUM) in combinatie met IVA (Orkambi®), en tezacaftor (TEZ) in combinatie met
IVA (Symdeko*, Symkevi®).

IVA verhoogt de open-kanaal-waarschijnlijkheid van het gemuteerde CFTR-eiwit
dat aan het celoppervlak is afgegeven, waardoor het totale chloridetransport
wordt verbeterd. Voor de meest voorkomende CF-veroorzakende mutatie, F508del,
verhoogt het gecombineerde effect van LUM en IVA of TEZ en IVA de hoeveelheid
en versterkt de functie van F508del-CFTR aan het celoppervlak.

Klinische fase 1-onderzoeken bij gezonde proefpersonen tonen aan dat VX-561 een
verminderde klaringssnelheid, verhoogde blootstelling, hogere plasmaniveaus na
24 uur en een langere halfwaardetijd had vergeleken met IVA, zodoende wordt een
eenmalige dagelijkse dosis ondersteund. In onderzoeken met gezonde
proefpersonen wordt tot heden het veiligheidsprofiel van VX-561 beschouwd als
vergelijkbaar met IVA.

Dit onderzoek wordt uitgevoerd om de werkzaamheid en het FD-effect (d.w.z.
verandering in zweetchloride) te beoordelen voor verschillende VX-561-dosissen,
ter ondersteuning van de VX-561-dosiskeuze voor toekomstige onderzoeken,
inclusief onderzoeken naar VX-561 in drievoudige combinatie (triple
combination, TC) met CFTR-correctoren, zoals VX-121 en TEZ. Proefpersonen
hebben een stabiele IVA-behandeling bij de uitgangswaarde en zullen op dag 1
worden gerandomiseerd naar de behandelingsgroepen met het
onderzoeksgeneesmiddel (VX-561 of IVA). Verandering in ppFEV1 ten opzichten van
de IVA-uitgangswaarde is het primaire eindpunt. Maar voor de dosiskeuze van
VX-561 voor toekomstige onderzoeken kunnen alle gegevens in overweging genomen
worden, waaronder de dosisrespons en de blootstellingsrespons analyses voor de
werkzaamheids- (ppFEV1) en FD-eindpunten (zweetchloride).

Primaire doelstelling
* Het beoordelen van de werkzaamheid van VX-561
Secundaire doelstellingen
* Het beoordelen van het farmacodynamisch (FD) effect van VX-561
* Het beoordelen van de farmacokinetiek (FK) van VX-561, IVA en relevante
metabolieten
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van VX-561

Dit is een fase 2-onderzoek naar VX-561-monotherapie. Het onderzoek is
gerandomiseerd, dubbelblind, met parallelgroepen en de controlegroep ontvangt
een behandeling (active-controlled). In het onderzoek worden 4 dosisniveaus van
VX-561 onderzocht bij proefpersonen met CF met een gating-mutatie en die eerder
een stabiele dosis van IVA gebruikten. De randomisatie wordt gestratificeerd
naar de ppFEV1-waarde bij de screening (<70 versus *70).

Het oorspronkelijke protocol omvatte 25 mg qd VX-561 en 50 mg qd VX-561
behandelingsarmen; beide behandelarmen zijn in het huidige protocol stopgezet.
Ongeveer 88 proefpersonen waren gepland om deel te nemen aan 5
behandelingsgroepen (25 mg qd VX-561, 50 mg qd VX-561, 150 mg qd VX-561, 250 mg
qd VX-561 en IVA 150 mg q12h) 1: 2: 2: 2: 1 volgens het oorspronkelijke
protocol. De behandelingsarmen van 25 mg qd VX-561 en 50 mg qd VX-561 zijn
stopgezet; 44 proefpersonen zijn op dit moment geincludeerd en gerandomiseerd
naar de 5 behandelingsgroepen. De resterende proefpersonen die zijn
geincludeerd, worden 2: 2: 1 gerandomiseerd naar 3 behandelingsarmen (250 mg qd
VX-561, 150 mg qd VX-561 en IVA 150 mg
per 12 uur).


De proefpersonen zullen hun stabiele IVA-behandeling vanaf de screening
voortzetten en dan op dag 1 worden gerandomiseerd naar de behandelingsgroepen
met het onderzoeksgeneesmiddel (VX-561 of IVA). De werkzaamheid en
farmacodynamiek van VX-561 zullen worden beoordeeld na 12 weken met
gerandomiseerde behandeling. IVA (150 mg elke 12 uur [q12h]) wordt opgenomen
als een referentiegroep, maar met ongelijke randomisatie om meer informatie
over het dosisbereik van VX-561 te verstrekken. Na de behandelingsperiode wordt
een uitwasperiode van 3 tot 5 dagen inbegrepen, waarin de proefpersonen geen
CFTR-modulators nemen om aanvullende PK- en PD-gegevens te verzamelen en een
meer grondige beoordeling van VX-561-blootstellingsresponsrelaties mogelijk te
maken. Na het voltooien van de uitwasperiode zullen de proefpersonen hun
voorafgaande behandeling met commercieel beschikbaar IVA hervatten.

Actief bestanddeel: VX-561 Activiteit: CFTR-potentiator (verhoogde afgifte van Cl-) Sterkte en toedieningsweg: 50 mg en 25 mg VX-561 tabletten voor orale toediening Actief bestanddeel: IVA (VX-770) Activiteit: CFTR-potentiator (verhoogde afgifte van Cl-) Sterkte en toedieningsweg: 150 mg filmomhulde tablet voor orale toediening

Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken; de mate waarin dit
gebeurt, verschilt. Proefpersonen worden tijdens het onderzoek gemonitord op
eventuele bijwerkingen. Enkele mogelijke risico*s en ongemakken worden hier
beschreven, maar er kunnen ook andere risico*s en bijwerkingen optreden die nog
niet bekend zijn. Directe voordelen kunnen al dan niet in verband worden
gebracht met deelname aan het onderzoek. De informatie uit dit onderzoek zal
helpen om CF of andere ziekten in de toekomst te behandelen en vergroot
wetenschappelijke kennis.

Risico*s in verband met VX-561:
De bijwerkingen van IVA staan hieronder vermeld. VX-561 is een gedeutereerde
isotoop van IVA, wat betekent dat het structureel vergelijkbaar is met IVA. De
bijwerkingen van VX-561 zullen zodoende naar verwachting vergelijkbaar zijn met
die met IVA.

Mogelijke risico*s van ivacaftor:
Tot op heden hebben meer dan 1000 deelnemers in klinische onderzoeken ten
minste 1 dosis IVA-behandeling ontvangen.
De bijwerkingen in verband met IVA staan hieronder vermeld:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij *10% voordeden waren onder meer:
* hoofdpijn (24%)
* keelpijn (22%)
* infectie van de bovenste luchtwegen (22%)
* verstopte neus (20%)
* buikpijn (16%)
* verkoudheid (15%)
* diarree (13%)
* uitslag (13%)

Vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij minder dan 10% voordeden waren onder
meer:
* duizeligheid (9%)
* bacteriën in sputum (7%) (wat kan duiden op een infectie in de luchtwegen)
* sinuscongestie (7%)
* loopneus (7%)
* roodheid in de keel (5%)

Bij sommige deelnemers die met IVA werden behandeld, zijn hoge leverenzymen in
het bloed waargenomen. De zeer hoge niveaus in deze testen kunnen leiden tot
het stoppen van het onderzoeksgeneesmiddel, en deze abnormale bloedtesten
kunnen beter worden nadat met het onderzoeksgeneesmiddel is gestopt. In een
aantal ernstige gevallen kunnen hoge leverenzymen worden getoond als een teken
van leverbeschadiging en kunnen deze permanent worden en zelfs levensbedreigend
zijn. Hoewel er geen verband is gelegd tussen het onderzoeksgeneesmiddel en
toename van het leverenzym, wordt er bloed afgenomen om tijdens het onderzoek
de leverfunctie te controleren. Behalve veranderingen in laboratoriumtesten
zijn de symptomen van leverbeschadiging niet specifiek en kunnen verminderde
eetlust, maagklachten, vermoeidheid, pijn in de rechterbovenbuik, braken,
donkere urine en/of geel worden van de ogen of huid omvatten.

Abnormaliteit van de ooglens (cataract) is waargenomen bij sommige kinderen en
adolescenten die werden behandeld met IVA. Een verband tussen IVA en cataracten
is onzeker, maar kan niet worden uitgesloten.

Het onderzoeksgeneesmiddel kan een zeer kleine hoeveelheid lactose bevatten,
een suiker die in zuivelproducten wordt aangetroffen. De hoeveelheid lactose in
een enkele pil is ongeveer hetzelfde als de hoeveelheid in één theelepel melk.
Het is onwaarschijnlijk dat deze hoeveelheid lactose symptomen veroorzaakt bij
mensen die een lactose-intolerantie hebben.

Risico*s van geneesmiddeleninteractie (geneesmiddelen die met of tegen elkaar
werken): bijna alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Vele
daarvan zijn mild, maar sommige kunnen levensbedreigend worden als deze niet
worden behandeld. De combinatie van het onderzoeksgeneesmiddel en andere
medicijnen, voedingssupplementen, natuurlijke geneesmiddelen en vitamines kan
schadelijk zijn. Er zijn bepaalde kruidenmedicijnen zoals sint-janskruid en
bepaalde vruchten en vruchtensappen (zoals grapefruitsap of producten die
daarvan zijn gemaakt) die de proefpersonen tijdens het onderzoek niet dienen te
nemen.

Onbekende risico*s: Er kunnen bijwerkingen voorkomen die nog niet bekend zijn.

Aanvullende risico*s van het onderzoek
Dit onderzoek onderzoekt een reeks doses VX-561. In dit onderzoek is het
mogelijk dat het onderzoeksgeneesmiddel niet zo goed werkt als ivacaftor,
waardoor het zweetchloride hoger kan zijn, de longfunctie slechter kan zijn
en/of de proefpersonen zich slechter voelen.

Risico*s van de onderzoeksprocedures:
Afnemen van bloedmonsters: Blauwe plek of pijn op de plaats waar bloed is
afgenomen. Sommige mensen worden duizelig of vallen flauw van een bloedafname.
In zeldzame gevallen infectie of bloeding van de huid op de prikplaats.

Ecg: De plakstrips die voor deze test worden gebruikt, kunnen huidirritatie
veroorzaken. Het verwijderen van de plakstrips veroorzaakt hetzelfde ongemak
als het verwijderen van een pleister.


Spirometrie: De proefpersonen kunnen tijdens of na de test de behoefte voelen
om te hoesten of kortademig worden.

Zweetchloridetest: De zweettest kan tintelingen veroorzaken op de huid waar de
plakstrips worden geplaatst. In sommige gevallen kunnen blaarachtige bultjes
ontstaan die binnen 2-3 uur verdwijnen. Er is een kleine kans op lichte
verbranding van de huid. Dit gebeurt bij minder dan 1 op 50.000 mensen. Wanneer
dit gebeurt, is het gewoonlijk licht en wordt het binnen een tot twee weken
beter met weinig of geen littekens.