Een gerandomiseerde, dubbelblinde, Placebo-gecontroleerde, 3-periode cross-over studie gevolgd door 1 open-labelperiode om de farmacodynamische effecten van TAK-653 in gezonde vrijwilligers te evalueren met behulp van transcraniële magnetische stimulatie

TAK-653 is een alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-proprionic acid
(AMPA) type glutamaat receptor positief allosterische modulator in klinische
ontwikkeling als potentiele behandeling voor patienten met therapie-resistente
depressie. Recentelijk is ontdekt dat ketamine, een N-methyl-d-aspartate (NMDA)
glutamaat receptor open kanaal blokker, snel optredende antidepressieve
effecten heeft bij patienten met therapie resistente depressie en in
diermodellen van depressie (bijvoorbeeld in het vermindering van onderdanig
gedrag model). De rationale voor het ontwikkelen van een AMPA receptor
potentiator voor de behandeling van therapie resistente depressie is dat in
studies is aangetoond dat de antidepressieve effecten van ketamine worden
opgeheven door het gelijktijdig toedienen van NBQX, een AMPA receptor
blokkeerder. Daarnaast zorgt het toedienen van ketamine voor een toename in
extracellulair corticaal glutamaat, wat weer effecten kan hebben op AMPA
receptoren. Een huidige hypothese over het onderliggende mechanisme voor het
snel optredende antidepressieve effect van ketamine gaat ervan uit dat de
toename van AMPA receptor functie hierin cruciaal is.
De data wijzen erop dat TAK-653, door het direct stimuleren van AMPA
receptoren, kan zorgen voor een snel optredend antidepressief effect zonder de
psychotomimetische bijwerkingen bekend van ketamine toedieningen.
TMS is een non-invasieve methode om de hersencellen te stimuleren.
Non-invasieve stimulatie technieken zoals TMS bieden de mogelijkheid om
mechanismes van corticale fysiologie van het menselijk brein te onderzoeken.
Het combineren van hersenstimulatie met middel met een effect op het Centraal
Zenuwstelsel, zorgt er mogelijk voor dat het effect van deze middelen op de
fysiologische processen in de hersenen kan worden onderzocht. TMS gecombineerd
met electroencephalographie en/of electromyografie kan ervoor zorgen dat de
modulerende effecten van medicijnen die in de hersenen terecht komen,
gekwantificeerd kunnen worden. Op dit moment is er nog geen bewijs dat TAK-653
inderdaad effect heeft op de AMPA receptoren bij mensen of andere
pharmacodynamische effecten heeft. Het doel van deze studie is daarom om
preklinische effecten te vertalen naar pharmacodynamische activiteit in gezonde
vrijwilligers. Er is met name interesse om te bepalen of lage doseringen
TAK-653 de centraal zenuwstelsel activiteit beinvloeden. In de voorgestelde
studie zal worden onderzocht of doseringen en blootstelling aan TAK-653
correleren met farmacodynamische effecten op TMS evoked spier potentialen en
EEG signalen.

Het hoofddoel van de studie is om te bepalen of TAK-653 vergeleken met placebo
de excitatie van het centraal zenuwstelsel beinvloedt, gemeten met TMS-evoked
MEP in gezonde vrijwilligers.

Daarnaast heeft de studie de volgende doelen.

- De respons van TAK-653 vergeleken met placebo op intracorticale circuit
modulatie opgewekt met gepaarde TMS pulsen
- Bepalen of ketamine de excitatie van het centraal zenuwstelsel verhoogt
gemeten met TMS-evoked MEP in gezonde vrijwilligers.
- De veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige doseringen van TAK-653
bepalen bij gezonde vrijwilligers waarbij TMS responses worden opgewekt.

Een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, 3-periode
cross-over studie, gevolgd door 1 open label vergelijkings periode. De studie
bestaat uit 4 behandelperiodes; behandelperiode 1, 2 en 3 en duren 1 dag,
periode 4 duurt 2 dagen, tussen de behandelperiodes zitten wash-out periodes
van minimaal 10 dagen (niet meer dan 15 dagen).

Test: TAK-653 0.5 mg TAK-653 6 mg Bijpassende placebo Open label periode: Ketamine 0.5 mg/kg

Deze fase 1 studie is zo ontwikkeld dat de bekende risico's geassocieerd met
AMPA receptor potentiatoren als geneesmiddelklasse en de mogelijke risico's
gebaseerd op de non-klinische toxicologie data en voorlopige klinische data
over TAK-653 geminimaliseerd worden. Daarnaast is deze studie zo ontwikkeld dat
de bekende klinische risico's van ketamine minimaal blijven. Deze studie zal
worden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, er wordt geen voordeel verwacht
voor de vrijwilligers.
Hoofdzakelijk worden de potentiele risico's voor deze studie verminderd door
een gepaste veiligheidsmarge aan te houden gebaseerd op non-klinische studie
doseringen die tot lage blootstelling aan het middel leiden, de studie wordt
uitgevoerd in een gepaste onderzoekspopulatie, de voorgeschreven
veiligheidsmonitoring procedures, het centrum waar het onderzoek wordt
uitgevoerd waar de deelnemers goed in de gaten gehouden kunnen worden en indien
nodig snel de nodige zorg kan worden geleverd.
De mogelijke risico's geassocieerd met AMPA receptor potentiatoren als
geneesmiddelklasse, de mogelijke risico's gebaseerd op non-klinische
toxicologie data en de bekende klinische risico's van ketamine kunnen klinisch
worden geobserveerd en in de stop regels voor deze studie zijn de waardes op
laboratorium testen in beschouwing genomen.
Naast de mogelijke risico's geassocieerd met toediening van het
onderzoeksmiddel, is er een minimaal risico geassocieerd met de studie
procedures, waaronder geplande venapuncties (dit blijft onder 500 mL) en
niet-invasieve procedures waaronder bloeddruk meting, ElektroCardioGram (ECG)
en TMS metingen. Het voordeel-risico profiel voor deze studie wordt als passend
beschouwd.