Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2a-onderzoek ter beoordeling van de doeltreffendheid en veiligheid van REGN3500 monotherapie en combinatie van REGN3500 plus dupilumab bij volwassen patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis

Een patiënt moet aan onderstaande inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te
komen voor deelname aan het onderzoek:
1. Man of vrouw van 18 tot 75 jaar
2. Chronische AD volgens de American Academy of Dermatology Consensus Criteria
(Eichenfield, 2014), welke ten minste 3 jaar vóór het screeningsbezoek aanwezig
is geweest
3. EASI-score * 16 bij de screenings- en baselinebezoeken
4. IGA-score * 3 (op de IGA-schaal van 0 tot 4, waarbij 3 matig is en 4
ernstig) bij de screenings- en baselinebezoeken
5. AD op * 10% BSA bij de screenings- en baselinebezoeken
6. Baseline piek Pruritus NRS score voor maximale jeukintensiteit * 4
OPMERKING: Baseline piek Pruritus NRS-score voor maximale jeukintensiteit wordt
bepaald op basis van het gemiddelde van de dagelijkse NRS-scores voor maximale
jeukintensiteit (de dagelijkse score loopt van 0 tot 10) tijdens de 7 dagen
onmiddellijk voorafgaand aan de randomisatie. Een minimum van 4 dagelijkse
scores voor de 7 dagen is nodig voor het berekenen van de gemiddelde
uitgangswaarde. Voor patiënten die niet ten minste 4 dagelijkse scores tijdens
de 7 dagen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande randomisatiedatum hebben,
moet randomisatie worden uitgesteld totdat aan deze vereiste is voldaan, maar
zonder dat de maximale duur van 35 dagen voor de screening wordt overschreden.
7. Gedocumenteerde recente voorgeschiedenis (binnen 6 maanden vóór het
screeningsbezoek) van onvoldoende respons op topische AD-geneesmiddelen of voor
wie topische behandelingen medisch gezien niet aanbevolen worden (bijv.
intolerantie, vanwege belangrijke bijwerkingen of veiligheidsrisico*s).
OPMERKING:
* Onvoldoende respons wordt gedefinieerd als het niet bereiken en behouden van
remissie of een lage ziekteactiviteitsscore (vergelijkbaar met IGA 0=afwezig
tot 2=mild) ondanks dagelijkse behandeling met topische corticosteroïden (TCS)
van gemiddeld tot hoge potentie (± topische calcineurineremmers [TCI] indien
van toepassing), toegepast gedurende ten minste 28 dagen of voor de maximale
duur aanbevolen in de voorschrijfinformatie van het product (bijv. 14 dagen
voor super-potente TCS), welke het kortst is.
* Patiënten met gedocumenteerde systemische behandeling voor AD (bijv.
systemische immuunonderdrukkende geneesmiddelen zoals cyclosporine,
methotrexaat, corticosteroïden etc.) in de afgelopen 6 maanden worden ook
beschouwd als patiënten met een ontoereikende respons op topische behandelingen
en komen mogelijk in aanmerking voor behandeling met dupilumab en REGN3500, na
een passende uitwasperiode.
* Belangrijke bijwerkingen of veiligheidsrisico*s zijn die bijwerkingen of
risico*s die zwaarder wegen dan de mogelijke voordelen van de behandeling en
omvatten intolerantie voor de behandeling, overgevoeligheidsreacties,
significante huidatrofie en systemische effecten, zoals beoordeeld door de
onderzoeker of door de behandelende arts van de patiënt.
* Acceptabele documentatie omvat actuele aantekeningen van recepten voor
topische geneesmiddelen en het behandelingsresultaat, of aantekeningen van de
onderzoeker gebaseerd op de communicatie met de behandelend arts van de
patiënt. Als de documentatie onvoldoende is, kan men potentiële patiënten een
behandelingskuur aanbieden met een dagelijkse toediening van TCS met een
gemiddelde of hoge potentie (±TCI indien van toepassing), toegepast gedurende
ten minste 28 dagen tijdens de screeningsperiode of voor de maximale duur zoals
aanbevolen door de voorschrijfinformatie van het product, welke het kortst is.
Patiënten die onvoldoende respons hebben tijdens deze periode, zoals hierboven
gedefinieerd, zullen in aanmerking komen voor inclusie in het onderzoek na een
passende uitwasperiode.
8. Hebben een stabiele dosis van een topische milde verzachter
(vochtinbrengende crème) aangebracht, ten minste tweemaal daags gedurende ten
minste de 7 opeenvolgende dagen onmiddellijk vóór de randomisatie (d.w.z.
baseline-/randomisatiebezoek is op de achtste dag; zie exclusiecriterium *7 met
betrekking tot beperkingen op het soort tijdens het onderzoek toegestane
vochtinbrengende milde verzachters).
9. Bereid en in staat om alle onderzoeksbezoeken en onderzoeksprocedures op te
volgen
10. Geïnformeerde toestemming ondertekend door de patiënt of wettelijk
aanvaarde vertegenwoordiger
11. In staat tot het invullen en begrijpen van onderzoeksgerelateerde
vragenlijsten

Een patiënt die voldoet aan één of meer van de onderstaande criteria wordt
uitgesloten van deelname aan het onderzoek:
1. Eerdere deelname aan klinisch onderzoek met een anti-IL-33 klasse
antilichaam (inclusief maar niet beperkt tot REGN3500) of een anti-IL-4R*
klasse antilichaam (inclusief maar niet beperkt tot dupilumab); eerdere
behandeling met of huidige behandeling met dupilumab of een andere anti-IL-4R*
behandeling
2. Body mass index < 16 kg/m2
3. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 8 weken of binnen 5
halfwaardetijden (indien bekend), welke van de twee het langste is, vóór het
baselinebezoek
4. Een van de volgende behandelingen hebben gehad binnen 4 weken vóór het
baselinebezoek of een aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker,
waarschijnlijk een dergelijke behandeling vereist tijdens de eerste 4 weken van
de onderzoeksbehandeling:
- Immunosuppressiva/immunomodulerende geneesmiddelen (bijv. systemische
corticosteroïden, cyclosporine, mycophenolate-mofetil, IFN-*, Janus kinase
remmers, azathioprine, methotrexaat etc.)
- Fototherapie voor AD
5. Behandeling met TCS, TCI of topische crisaborol binnen 1 week vóór het
baselinebezoek
6. Behandeling met biologische middelen zoals onderstaand:
- Alle celafbrekende middelen, inclusief maar niet beperkt tot rituximab:
binnen 6 maanden vóór het baselinebezoek of totdat het aantal lymfocyten weer
normaal is, welke van de twee het langste is
- Andere biologische middelen: binnen 5 halfwaardetijden (indien bekend) of 16
weken vóór het baselinebezoek, welke van de twee het langste is
7. Het starten met een behandeling voor AD met voorgeschreven vochtinbrengende
crèmes of crèmes met additieven zoals ceramide, hyaluronzuur, ureum of
filaggrine afbraakproducten tijdens de screeningsperiode (patiënten kunnen
doorgaan met een stabiele doses van dergelijke vochtinbrengende crèmes indien
hiermee gestart is vóór het screeningsbezoek)
8. Regelmatig bezoek (meer dan 2 bezoeken per week) aan een zonnestudio in de 4
weken vóór het baselinebezoek
9. Gepland of verwacht gebruik van verboden medicijnen en procedures tijdens de
onderzoeksbehandeling
10. Behandeling met een (verzwakt) vaccin binnen 12 weken vóór het
baselinebezoek
11. Actieve chronische of acute infectie waarvoor behandeling met systemische
antibiotica, antivirusmiddelen, antiparasitaire middelen, antiprotozoals of
schimmelwerende middelen binnen 2 weken vóór het baselinebezoek, of
oppervlakkige huidinfecties binnen 1 week vóór het baselinebezoek
NB: patiënten mogen opnieuw gescreend worden nadat de infectie verdwenen is
12. Bekende of vermoede voorgeschiedenis van immunosuppressie, waaronder een
voorgeschiedenis van invasieve opportunistische infecties (bijv. tuberculose
[TBC* ], histoplasmose, listeriose, coccidioidomycose, pneumocystose,
aspergillose) ondanks het verdwijnen van de infectie: of ongewoon regelmatige,
recidiverende of langdurige infecties, naar het oordeel van de onderzoeker
* Patiënten met een positief TBC QuantiFERON-testresultaat bij screening worden
uitgesloten van de studie.
13. Voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie of
positieve HIV serologie bij de screening
14. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis
B-kernantilichaam (HBc-antilichaam) of antilichamen tegen het hepatitis C-virus
(HCV Ab) bij het screeningsbezoek
15. Bij het baselinebezoek, aanwezigheid van eventuele omstandigheden vermeld
als criteria voor stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel
16. Aanwezigheid van huidcomorbiditeiten die de onderzoeksbeoordelingen kunnen
beïnvloeden
17. Voorgeschiedenis van kanker, met uitzondering van:
- Patiënten met adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of carcinoom in situ van
de cervix.
- Patiënten met andere maligniteiten die > 10 jaar voorafgaand aan de screening
met succes behandeld zijn en waar, naar het oordeel van de onderzoeker en de
behandelend arts, bij de juiste follow-up geen bewijs is gevonden van recidief
in de periode tot de screening.
18. Gediagnosticeerd actieve endoparasitaire infecties; vermoed of hoog risico
op endoparasitaire infectie, tenzij een actieve infectie is uitgesloten aan de
hand van klinische en (indien nodig) laboratorium beoordelingen vóór
randomisatie
19. Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 2 jaar vóór het
screeningsbezoek
20. Ernstige concomitante ziekte(n) die, naar het oordeel onderzoeker, een
negatieve invloed kunnen hebben op deelname van de patiënt aan het onderzoek.
Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een korte
levensverwachting, patiënten met ongecontroleerde diabetes (hemoglobine A1c *
9%), patiënten met cardiovasculaire ongecontroleerde cerebrocardiovasculaire
aandoeningen (bijv. myocardiaal infarct, onstabiel arterieel hypertensie,
onstabiele angina, cerebrovasculair accident en stadium III of IV hartfalen
volgens de classificatie van de New York Heart Association), ernstige
nieraandoeningen (bijv. patiënten op dialyse), hepatobiliaire aandoeningen
(bijv. Child-Pugh-klasse B of C), neurologische aandoeningen (bijv.
demyelineringsziekten), actieve ernstige auto-immuunziekten (bijv. lupus,
inflammatoire darmziekte, reumatoïde artritis etc.), overige ernstige
endocrinologische, gastro-intestinale, metabolische, pulmonaire of lymfatische
aandoeningen.
De specifieke toelichting voor het uitsluiten van patiënten volgens dit
criterium wordt opgetekend in de onderzoeksdocumenten (aantekeningen,
casusformulieren [case report forms, CRFs] etc.)
21. Een andere medische of psychologische aandoening (waaronder relevante
afwijkende laboratoriumwaarden bij de screening) die, naar het oordeel van de
onderzoeker, kunnen wijzen op een nieuwe en/of onvoldoende begrepen ziekte, een
onredelijk risico kunnen vormen voor de patiënt als gevolg van zijn/haar
deelname aan dit klinisch onderzoek, deelname van de patiënt onbetrouwbaar
maken of de onderzoeksbeoordelingen kunnen beïnvloeden. De specifieke
toelichting voor het uitsluiten van patiënten volgens dit criterium wordt
opgetekend in de onderzoeksdocumenten (aantekeningen, CRFs etc.).
22. Geplande of verwachte zware operatie tijdens deelname van de patiënt aan
dit onderzoek
23. De patiënt is lid van het onderzoeksteam of zijn/haar directe familie is
lid van het onderzoeksteam
24. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of vrouwen die van plan
zijn om zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens het onderzoek
25. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (women of childbearing potential, WOCBP)*
die niet bereid zijn om zeer doeltreffende anticonceptie te gebruiken vóór de
eerste dosis/begin van de eerste behandeling, tijdens het onderzoek en
gedurende ten minste 20 weken na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptie omvat:
a. stabiel gebruik van orale anticonceptie die de ovulatie remt (zoals
anticonceptiemiddelen met oestrogeen/progesteron of hoge doses progesteron),
geïnitieerd 2 of meer menstruatiecycli voorafgaand aan de screening;
b. reeds ingebracht spiraaltje (intrauterine device, IUD) of intra-uterien
hormoonafscheidend systeem (intrauterine hormone releasing system, IUS);
c. bilaterale afbinding van de eileiders;
d. partner die een vasectomie heeft ondergaan en met bevestigde steriliteit
(d.w.z. medische patiëntendossier);
e. en/of seksuele onthouding;*, *;
f. anticonceptie voor mannelijke patiënten is niet vereist.§
*Postmenopauzale vrouwen moeten gedurende ten minste 12 maanden amenorroe
hebben (zonder een alternatieve medische oorzaak) om niet als vruchtbaar te
worden beschouwd. Amenorroestatus moet worden bevestigd met een niveau van het
follikel stimulerend hormoon (FSH) dat overeenkomt met de postmenopauzalestatus
volgens het bereik van het laboratorium. Zwangerschapstests en anticonceptie
zijn niet vereist voor vrouwen met een gedocumenteerde hysterectomie of
tubaligatie.
*Seksuele onthouding wordt enkel als een zeer effectieve methode beschouwd als
deze wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele gemeenschap gedurende
de gehele risicoperiode in verband met de onderzoeksbehandelingen. De
betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot
de duur van het klinische onderzoek en de gewenste en gebruikelijke levensstijl
van de patiënt.
*Periodieke onthouding (kalender, symptothermale, post-ovulatiemethoden),
terugtrekken (coitus interruptus), alleen een zaaddodend middel en lactationale
amennorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwelijk condoom en
mannelijk condoom mogen nooit samen worden gebruikt.
§Het gebruik van anticonceptie bij behandelde mannen om blootstelling van de
vrouwelijke partner en/of foetus te voorkomen wordt als onnodig beschouwd,
gebaseerd op de bekende doelbiologie van de onderzoeksgeneesmiddelen en de
extreem lage gehaltes van het onderzoeksgeneesmiddel die naar verwachting de
foetus bereiken via het sperma.
26. Bekende overgevoeligheid voor doxycycline en/of tetracycline of voor een
van de bestanddelen van het onderzoeksmiddel
27. Patiënten die in een instelling wonen op grond van een bevel afgegeven door
de gerechtelijke of de administratieve instanties worden uitgesloten van
deelname aan dit onderzoek (zoals vereist door nationale regelgeving).