De farmacokinetiek en farmacodynamiek van eculziuamb in patienten met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie.

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) is een zeldzame hematologische
aandoening die wordt gekenmerkt door anemie, cytopenie en trombose. Patiënten
met PNH hebben een verworven mutatie in de het PIG-A gen in de hematopoietische
stemcel. Deze mutatie zorgt ervoor dat de vorminig van het
gylcosylphosphatidylinositol (GPI)-anker verstoord is in alle cellen die
afkomstig zijn van deze stamcel. Deze stamcellen hebben dan een verminderd
aantal GPI verankerde eiwitten op hun membraan. De erytrocyten missen dan onder
andere de complement regulatoren CD55 en CD59, wat kan leiden tot complement
gemedieerde hemolyse.
Eculizumab is een gehumaniseerd chimeer monoklonaal antilichaam gericht tegen
complement factor C5 en is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met
PNH. Door binding aan C5 voorkomt eculizumab de vorming van C5a en C5b en
daarmee de vorming van het terminale complement complex C5b-9.
Momenteel worden PNH patiënten in de onderhoudsfase met een standaard dosering
van eculizumab elke 2 weken behandeld. Door de inter en intra individuele
variabiliteit in farmacokinetiek en dynamiek van eculizumab heeft het de
voorkeur om individueel per patiënt te doseren. Met behulp van modelleren en
simuleren van de drug approval data, hebben we recentelijk laten zien dat we
patiënten individueler kunnen behandelen met eculizumab door toepassen van
therpeutic drug monitoring (TDM). Deze behandelstrategie leidde tot minder
variabiliteit in farmacokinetiek, een afname van onderbehandeling en een
gemiddelde dosisreductie van 11%. De behandeling met eculizumab kost jaarlijks
¤400.000 per patiënt wanneer het standaard dosisregime wordt toegepast. Een
gemiddelde dosisreductie van 11% zou dus potentieel kunnen leiden tot een
kostenreductie van ¤2.640.000 per jaar, uitgaande van ongeveer 60 PNH patiënten
in Nederland.
Het startpunt van een goede individuele doseerstrategie voor eculizumab is de
ontwikkeling van een populatie farmacokinetiek-farmacodynamiek model. De meeste
PKPD data voor eculizumab komen echter uit gecontroleerde klinische trials en
zijn mogelijk niet representatief voor de onze eigen PNH populatie. Daarom is
het noodzakelijk om meer PKPD data te verzamelen in PNH patiënten in de
klinische setting.

Het primaire doel van dit onderzoek is om de 'real-world' populatie
farmacokinetiek en dynamiek van eculizumab in patiënten met PNH te beschrijven.

Dit onderzoek is een cross-sectioneel observationeel onderzoek naar de
farmacokinetiek en farmacodynamiek van eculizumab bij patienten met PNH.

De belasting en risico voor patiënten is minimaal in deze studie. De enige
interventie in dit onderzoek is het afnemen van een extra bloedsample na 3
verschillende eculizumab giften. In totaal willen we 30 ml afnemen verdeeld
over deze 3 momenten . Topspiegels kunnen al na een kwartier na inlopen van het
infuus afgenomen worden, dus patiënten hoeven niet veel langer in het
ziekenhuis te blijven t.o.v. reguliere zorg.
Daarnaast kunnen patiënten mogelijk in de toekomst baat hebben bij dit
onderzoek om dat de therapie beter op de persoon afgestemd kan gaan worden.