- Om het farmacokinetisch profiel van cysteamine base na eenmalige toediening van het nieuwe cysteamine bitartraat met langdurige afgifte (PO-001) aan gezonde vrijwilligers te beoordelen, in vergelijking met Cystagon® en Procysbi®.- Gegevens…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Chromosoomafwijkingen, genwijzigingen en genvarianten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Eindpunten voor veiligheid en verdraagbaarheid
Bij de behandeling optredende (ernstige) ongewenste voorvallen ((S)AE's) zullen
worden gedocumenteerd, met betrekking tot de incidentie, aard en ernst vanaf
het moment waarop de proefpersoon de toestemming ondertekent tot het
vervolgbezoek (laatste studiebezoek). De volgende eindpunten worden bepaald op
de tijdstippen die zijn aangegeven in de lijst met beoordelingen.
Clinical laboratory tests
o Hematologie
o Chemistry
o urineonderzoek
Vitale functies
o Pulsfrequentie (bpm)
o Systolische bloeddruk (mmHg)
o Diastolische bloeddruk (mmHg)
o Temperatuur
ECG
o Hartslag (HR) (bpm), PR, QRS, QT, QTcF
Abdominale visuele analoge schalen (VAS) om te beoordelen:
o Abdominale volheid (volledig leeg - onverdraaglijk vol)
o Misselijkheid (misselijk/intolerantie - geen misselijkheid/intolerantie)
o Epigastrische pijn (geen pijn - ondraaglijke pijn)
o Honger (helemaal niet - ondraaglijk)
o Verlangen om te eten (erg zwak - onverdraaglijk sterk)
Farmacokinetische eindpunten
De volgende eindpunten worden bepaald voor het studiegeneesmiddel op
tijdstippen die zijn aangegeven in de lijst met beoordelingen. Ze worden
afgeleid uit niet-compartimentele analyse van de
plasmaconcentratie-tijdgegevens:
Plasma maximale cysteamine concentratie (Cmax)
De tijd om de maximale plasmaconcentratie te bereiken (Tmax)
Het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van nul tot oneindig (AUC0-inf)
Het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van nul tot t van de laatst
gemeten concentratie boven de bepaalbaarheidsgrens (AUC0-laatste)
De terminale dispositiesnelheidsconstante (*z) met de respectieve
halfwaardetijd (T1/2)
Clearance (CL/F) schijnbare orale klaring berekend op basis van Dosis/AUC0-inf)
Secundaire uitkomstmaten
N.v.t.
Achtergrond van het onderzoek
Cystinose is een zeldzame erfelijke autosomale recessieve ziekte veroorzaakt
door mutaties in het CTNS-gen op chromosoom 17p13, wat leidt tot accumulatie
van intralysomale cystine in cellen door het hele lichaam. Het komt voor bij
ongeveer 1 op 100.000 tot 200.000 levendgeborenen. Kinderen hebben over het
algemeen een leeftijd tussen 6 en 12 maanden met polyurie, polydipsie en falen
om te gedijen als gevolg van gegeneraliseerde proximale tubulaire schade, het
renale syndroom van Fanconi. Cystinose is de meest voorkomende oorzaak van
congenitaal renaal Fanconi-syndroom.
In Nederland worden patiënten met cystinose behandeld met Cystagon®, cysteamine
bitartraat. Cysteamine vermindert de accumulatie van cystine in cellen zoals
leukocyten, spier- en levercellen en, wanneer de behandeling vroeg wordt
gestart, vertraagt **het de ontwikkeling van nierfalen. Cysteamine reageert met
cystine om gemengd disulfide-cysteïne-cysteamine te vormen, dat vervolgens uit
de lysosomen wordt getransporteerd door een intact lycine- en cysteïne-
transportsysteem. Het primaire eindpunt van behandeling met cysteamine is het
verlagen van de cystinespiegels in de witte bloedcellen totdat een steady-state
minder dan 1 nmol hemicystine / mg eiwit heeft bereikt.
Een nadeel van dit medicijn is de noodzaak van een strikt regime van inname om
de zes uur om optimaal te kunnen werken. Om een **voldoende concentratie
cysteamine te bereiken, moeten patiënten bovendien een groot aantal relatief
grote capsules innemen. Het strikte regime en de grootte van de capsules leiden
tot slechte therapietrouw van de patiënt. Ten tweede veroorzaakt Cystagon® een
onaangename geur van patiënten. Dit heeft een negatief effect op het sociale
leven van de patiënten, wat eveneens resulteert in een slechte therapietrouw.
In 2006 ontwikkelde Ranjan Dohil van de University of California een
alternatief voor Cystagon®. Het nieuwe medicijn, Procysbi®, een enteric coated
cysteamine bitartraat, wat een lagere afbraaksnelheid heeft en daarom kunnen
patiënten het medicijn minder vaak gebruiken. Bij steady-state behielden
patiënten die Procysbi® kregen elke 12 uur een vergelijkbare uitputting van
witte bloedcelcystinespiegels als Cystagon® elke 6 uur (Langman, Greenbaum et
al. 2012). Een nadeel van het nieuwe alternatief is dat het geneesmiddel in
Europa alleen wordt vergoed in Duitsland.
Patiënt One streeft naar de ontwikkeling, productie en commercialisatie van een
cysteamine-bitartraat (PO-001) met verlengde afgifte voor de behandeling van
cystinose. Het product is ingekapseld met een verbeterde coating met langzame
afgifte om de doseringsfrequentie te verlagen. Daarnaast wordt verwacht dat
PO-001 een lagere Cmax- heeft, wat kan leiden tot minder halitose. Naar
verwachting zal het verbeterde farmacokinetische profiel bijdragen tot
verminderde verstoring van de dagelijkse routines van patiënten en verbeterde
therapietrouw. CHDR zal een klinische studie uitvoeren bij gezonde
vrijwilligers om de farmacokinetische eigenschappen van het nieuwe
cysteamine-bitartraat te bepalen in vergelijking met Cystagon® en Procysbi®.
Het is de bedoeling dat deze studie wordt gevolgd door een onderzoek bij
cystinosepatiënten die bevestigen dat het nieuwe product de
leukocytencystinespiegels efficiënt controleert. De gegevens die in dit gezonde
vrijwilligersonderzoek zijn gegenereerd, gecombineerd met de PK / PD-relatie
die is beschreven voor cysteaminebase die in het publieke domein is beschreven,
zullen de selectie van het dosisniveau en het regime voor de daaropvolgende
patiëntstudie begeleiden.
Doel van het onderzoek
- Om het farmacokinetisch profiel van cysteamine base na eenmalige toediening
van het nieuwe cysteamine bitartraat met langdurige afgifte (PO-001) aan
gezonde vrijwilligers te beoordelen, in vergelijking met Cystagon® en Procysbi®.
- Gegevens verzamelen over de veiligheid / verdraagbaarheid van de nieuwe
cysteamine-bitartraat met vertraagde afgifte.
Onderzoeksopzet
Gerandomiseerde, enkelblinde, 3-way cross-over studie bij gezonde mannelijke
vrijwilligers.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksmiddel (PO-001) en vergelijkbare medicatie (Cystagon® and Procysbi®)
Inschatting van belasting en risico
Cystagon® wordt geassocieerd met een strikt medicijnregime, een onaangename
geur en een hoge prijs. Een alternatief voor dit medicijn is Procysbi®, dat 12
uur na elkaar kan worden toegediend in plaats van om de zes uur. Deze
verbetering komt echter met zeer hoge extra kosten. Daarom is er behoefte aan
een effectieve behandeling van cystinose voor een eerlijke en transparante
prijs.
Het risico dat gepaard gaat met de toediening van PO-001 aan mensen is nog niet
vastgesteld, omdat dit de eerste toedieningen bij de mens zullen zijn. Dit
medicijn heeft echter hetzelfde werkzame bestanddeel, cysteamine bitartraat,
als Cystagon® en Procysbi® maar in een formulering met vertraagde afgifte.
Daarom wordt verwacht dat dit nieuwe cysteamine-bitartraat met vertraagde
afgifte vergelijkbare bijwerkingen heeft als Cystagon® en Procysbi®. De meest
voorkomende bijwerkingen die tijdens de behandeling zijn gemeld, zijn ademgeur,
huidgeur, gebrek aan eetlust, braken, misselijkheid, diarree, anorexia,
lethargie en koorts.
Alle geneesmiddelenadministraties zullen in de kliniek onder medisch toezicht
worden uitgevoerd. Waar de proefpersonen nauwlettend zullen worden gevolgd op
eventuele nadelige effecten tijdens de verschillende behandelingen. Daarom zal
zorgvuldige observatie en medisch management het eventuele risico in dit
onderzoek minimaliseren.
Publiek
Langegracht 70
Leiden 2312 NV
NL
Wetenschappelijk
Langegracht 70
Leiden 2312 NV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deelnemers moeten voldoen aan al onderstaande criteria om in aanmerking te
komen voor deelname aan het onderzoek:
1. Gezonde man, en 18-55 jaar (inclusief);
2. Body Mass Index tussen 18 en 27 kg/m2 (inclusief) en lichaamsgewicht
minimaal 50 kg (inclusief);
3. Vermogen om het schriftelijke toestemmingsformulier te lezen en te
begrijpen, volledige studie-gerelateerde procedures te voltooien en te
communiceren met het onderzoekspersoneel;
4. Alle mannen moeten effectieve anticonceptie toepassen tijdens het onderzoek
en bereid en in staat zijn om door te gaan met anticonceptie gedurende ten
minste 90 dagen na hun laatste dosis van de onderzoeksbehandeling;
5. De proefpersonen moeten in staat zijn om de medicijn-toegediende capsules
door te slikken waarbij de capsules intact blijft.
6. Bereidheid om te voldoen aan studiebeperkingen en vereisten.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen mogen niet deelnemen aan het onderzoek als een van de volgende
uitsluitingscriteria van toepassing is:
1. klinisch relevante abnormale anamnese of aanwezigheid van fysieke en
mentale gezondheid bepaald door medische anamnese en lichamelijk onderzoek
verkregen tijdens het screeningsbezoek en/of aan het begin van de eerste
studiedag (zoals beoordeeld door de onderzoeker);
2. Klinisch relevante abnormale laboratoriumresultaten, ECG en vitale functies
bij screening en/of aan het begin van de eerste studiedag (zoals beoordeeld
door de onderzoeker);
3. Acute ziekte (bijvoorbeeld misselijkheid, braken, koorts of diarree) binnen
7 dagen vóór de eerste studiedag;
4. Abnormale nierfunctie (eGFR (MDRD) <60 ml/min/1,73 m2);
5. Positieve test voor hepatitis B, C of HIV bij screening;
6. Voorgeschiedenis van alcoholisme of middelenmisbruik binnen drie jaar
voorafgaand aan screening;
7. Proefpersonen die gemiddeld meer dan 3 alcoholeenheden per dag gebruiken en
zich niet kunnen onthouden van alcoholgebruik vanaf 24 uur voorafgaand aan de
screening en de eerste studiedag tot de laatste studiedag;
8. Personen die gemiddeld meer dan 10 sigaretten per dag roken en tijdens de
studiedagen niet zonder roken kunnen;
9. Positieve drugstest (dat wil zeggen positief voor cocaïne, opioïden,
amfetaminen, opiaten, cannabinoïden, benzodiazepinen en/of methadon) of
alcoholtest bij screening en/of eerste studiedag;
10. Niet af kunnen zien van het gebruik van gelijktijdig (recept en zonder
recept) medicatie die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen om aan
het onderzoek deel te nemen verstoren, vanaf een week (of minder dan 5
halfwaardetijden (welke langer is) voorafgaand aan de eerste de eerste
studiedag tot de laatste studiedag;
11. Gebruik van voedingssupplementen binnen 7 dagen voor toediening van het
studiegeneesmiddel, of minder dan 5 halfwaardetijden (welke langer is).
Uitzonderingen kunnen worden gemaakt naar oordeel van de onderzoeker;
12. Een voorgeschiedenis van ernstige allergieën, of heeft een anafylactische
reactie of een significante onverdraagzaamheid (overgevoeligheid) gehad voor
geneesmiddelen op recept of zonder recept of medicijnen;
13. Overgevoelig (allergisch) voor cysteamine (mercaptamine) of voor één van de
andere bestanddelen, b.v. naar penicillamine;
14. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van enige ziekte en/of bestaan **van
een chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie,
metabolisme of uitscheiding van het studiegeneesmiddel zou kunnen verstoren;
15. Deelname aan een onderzoek naar geneesmiddelenonderzoek binnen 90 dagen
voorafgaand aan screening of meer dan 4 keer per jaar;
16. Verlies of bloeddonatie van meer dan 500 ml binnen 90 dagen voorafgaand aan
de screening of de intentie om bloed of bloedproducten te doneren tijdens het
onderzoek;
17. Ontoereikende veneuze toegankelijkheid zoals beoordeeld door de arts of
verpleegkundige;
18. Elke bekende factor, aandoening of ziekte of enige reden die van invloed
kan zijn op de mening van de medisch verantwoordelijke persoon over het welzijn
van de proefpersoon, de therapietrouw, het studiegedrag of de interpretatie van
de resultaten.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003598-81-NL |
| CCMO | NL67638.056.18 |