Primaire doelstellingen Deel 1 (proefpersonen met F/MF-genotypen) en 2 (optioneel; proefpersonen met het F/F-genotype) * Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van VX-121 in drievoudige combinatie (DC) met tezacaftor (TEZ)/VX-561 (…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Cystic fibrosis
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten
* Veiligheid en verdraagbaarheid, op basis van de beoordeling van bijwerkingen
(AE's), laboratoriumtestresultaten, standaard 12 kanaals ECG, vitale functies
en spirometrie
* Absolute verandering van procentueel voorspeld geforceerd ademhalingsvolume
in 1 seconde (ppFEV1) op dag 29 ten opzichte van de uitgangswaarde
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten
* Absolute verandering van chlorideconcentratie in zweet op dag 29 ten opzichte
van de uitgangswaarde
* Absolute verandering van de ademhalingsdomeinscore van de aangepaste
vragenlijst voor cystische fibrose (CFQ-R) op dag 29 ten opzichte van de
uitgangswaarde
* FK-parameters van VX-121, TEZ, VX-561, IVA (deel 3), en relevante
metabolieten
Achtergrond van het onderzoek
Cystische fibrose (CF) is een chronische autosomaal recessieve ziekte met
ernstige morbiditeit en vaak met vroegtijdige sterfte. Er is momenteel geen
genezing. CF treft wereldwijd 70.000 mensen (ongeveer 32.000 in de EU). Op
basis van de prevalentie ervan kwalificeert CF zich als een weesziekte.
CF wordt veroorzaakt door een afgenomen hoeveelheid en/of functie van het
CFTR-eiwit als gevolg van mutaties in het CFTR-gen. Het CFTR-eiwit is een
epitheliaal chloridekanaal dat helpt bij de regulatie van de zout- en
waterabsorptie en -secretie en van de pH-balans in zweetklieren en meerdere
organen, zoals de longen, alvleesklier en andere gastro-intestinale (GI)
organen. Ondanks de vooruitgang in de behandeling van CF met antibiotica en
mucolytica, is de voorspelde mediane leeftijd van overleving voor een persoon
met CF ongeveer 40 jaar.4,5 Progressief verlies van longfunctie is de
voornaamste doodsoorzaak. Meer effectieve behandelingen zijn nodig voor CF.
CFTR-modulatorbehandelingen werden ontwikkeld om de CFTR-functie te herstellen.
De modulatorcombinatie van VX-121, TEZ, en VX-561 is getest in cellen van
CF-patiënten en bleek zeer effectief. In dit onderzoek wordt getest of personen
met CF met een enkele kopie van F508del, en een tweede mutatie (een minimale
functiemutatie) klinisch voordeel hebben bij VX121/TEZ/VX-561. Voor deze
patiëntenpopulatie zijn er geen goedgekeurde CFTR-modulatiebehandelingen.
VX 561 (voorheen bekend als CTP 656) is een gedeutereerd isotoop van IVA met
een specifiek patroon van 9 gesubstitueerde deuteriumatomen. In vitro gegevens
tonen een vermogen van VX 561 in menselijke bronchiale epitheelcellen (human
bronchial epithelial, HBE) aan dat vergelijkbaar is met dat van IVA.
Veiligheidsfarmacologie en niet-klinische toxicologie-onderzoeken naar VX 561
tonen een veiligheidsprofiel aan vergelijkbaar met dat van IVA.
Klinische fase 1-onderzoeken bij gezonde proefpersonen tonen aan dat VX 561 een
verminderde klaringssnelheid, verhoogde blootstelling, hogere plasmaniveaus na
24 uur en een langere halfwaardetijd had vergeleken met IVA, zodoende wordt een
eenmalige dagelijkse dosis ondersteund (zie de brochure van de onderzoeker voor
VX 561).
VX 121 is een volgende generatie CFTR-corrector. In vitro verbetert VX 121 ook
de verwerking en het transport van gemuteerd CFTR waardoor de hoeveelheid van
het functioneel eiwit op het celoppervlak toeneemt. Het effect van VX 121
versterkte het effect van TEZ. Het CFTR-eiwit afgeleverd op het celoppervlak
door alleen VX 121 of in combinatie met TEZ (VX 121/TEZ) werd versterkt door
IVA. Voor HBE-cellen afgeleid van mensen die homozygoot zijn voor F508del en
mensen die heterozygoot zijn voor F508del en met een minimale functie (MF)
CFTR-mutatie (F/MF HBE-cellen) die in vitro worden onderzocht, verhoogde de
drievoudige combinatie (triple combination, TC) van VX 121, TEZ en IVA (VX
121/TEZ/IVA) het CFTR-chloridetransport meer dan de dubbele combinatie van VX
121 en ofwel TEZ ofwel IVA onder de meest onderzochte omstandigheden (zie de
brochure van de onderzoeker voor VX 121).
Dit is het tweede klinisch onderzoek naar VX 121 en deel 1 is ontworpen om de
veiligheid en doeltreffendheid te onderzoeken van VX 121 in TC met TEZ/VX 561
bij proefpersonen met CF die heterozygoot zijn voor F508del en met een MF
CFTR-mutatie (F/MF-genotypen). Door het uitvoeren van het onderzoek bij
proefpersonen met deze genotypen wordt het effect van het behandelen van 1
responsief allel onderzocht (F508del). Daarnaast wordt de veiligheid en
doeltreffendheid van VX 121 in TC met TEZ/VX 561 onderzocht bij proefpersonen
met CF die homozygoot zijn voor F508del (F/F-genotype) in deel 2 of in TC met
TEZ/IVA bij proefpersonen met CF met F/MF-genotypen in deel 3, als de sponsor
ervoor kiest om deze optionele delen van het onderzoek uit te voeren, gebaseerd
op de algemene ontwikkelingsdoelstellingen voor het programma en de resultaten
van andere onderzoeken.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen
Deel 1 (proefpersonen met F/MF-genotypen) en 2 (optioneel; proefpersonen met
het F/F-genotype)
* Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van VX-121 in drievoudige
combinatie (DC) met tezacaftor (TEZ)/VX-561 (gedeutereerd ivacaftor [IVA])
* Het evalueren van de werkzaamheid van VX-121 in DC met TEZ/VX-561
Deel 3 (optioneel; proefpersonen met het F/MF-genotype)
* Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van VX-121 in DC met
TEZ/IVA
* Het evalueren van de werkzaamheid van VX-121 in DC met TEZ/IVA
Secundaire doelstellingen
Deel 1 en 2.
* Het evalueren van het farmacodynamisch (FD) effect van VX-121 in DC met
TEZ/VX-561
* Het evalueren van de farmacokinetiek (FK) van VX-121, wanneer toegediend in
DC met TEZ/VX-561
* Het evalueren van de FK van TEZ, VX-561 en hun respectievelijke metabolieten
wanneer toegediend in DC met VX-121
Deel 3
* Het evalueren van het FD-effect van VX-121 in DC met TEZ/IVA
* Het evalueren van de FK van VX-121, wanneer toegediend in DC met TEZ/IVA
* Het evalueren van de FK van TEZ, IVA en hun respectievelijke metabolieten
wanneer toegediend in DC met VX-121
Onderzoeksopzet
Dit is een 3-delig, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo- en
TEZ/IVA-gecontroleerd, proof-of-concept fase 2-onderzoek van VX-121. Delen van
het onderzoek kunnen in parallel of sequentieel worden uitgevoerd.
Deel 1: Proefpersonen met F/MF-genotypen
Deel 1 evalueert VX-121 in DC met TEZ/VX-561 zoals getoond in afbeelding 2-1.
De uitwasperiode (18 ± 3 dagen) is opgenomen om een meer grondige evaluatie van
blootstellingsresponsrelaties van VX-121 mogelijk te maken door FK- en
FD-beoordelingen uit te voeren tijdens de uitwas van VX-121.
Geplande doses
DC-5 mg is optioneel. De geplande VX-121 doses van 5 mg, 10 mg en 20 mg q.d.
kunnen worden aangepast op basis van nieuwe gegevens van proefpersonen met CF
in deel D van onderzoek VX17-121-001 (onderzoek 001). Er worden echter niet
meer dan 3 dosisniveaus van VX-121 geëvalueerd en de hoogste dosis zal 20 mg
q.d. niet overschrijden.
De dosis van TEZ en VX-561 zal TEZ 100 mg per dag (q.d.) en VX-561 150 mg q.d.
zijn.
Deel 2 (optioneel): Proefpersonen met F/F-genotype
Deel 2, een optioneel deel van het onderzoek, dat naar goeddunken van de
sponsor zal worden uitgevoerd, evalueert VX-121 in DC met TEZ/VX-561 zoals
weergegeven in afbeelding 2-2.
Alle proefpersonen moeten de TEZ/IVA-inloopperiode voltooien om een betrouwbare
uitgangswaarde tijdens de behandeling (TEZ/IVA) vast te stellen. De
uitwasperiode van 4 weken is opgenomen om het effect op FD en
werkzaamheidseindpunten te evalueren wanneer proefpersonen na de
VX-121-uitwasperiode overstappen van DC naar TEZ/IVA.
Geplande doses
* Deel 2 zal dezelfde VX-121 dosis (20 mg q.d.) evalueren die in deel 1 werd
gebruikt. Deze dosis kan worden verlaagd op basis van nieuwe gegevens uit deel
D van onderzoek 001.
* De dosis van TEZ en VX-561 zal TEZ 100 mg q.d. en VX-561 150 mg q.d. zijn.
* De dosis van TEZ/IVA zal TEZ 100 mg q.d./IVA 150 mg om de 12 uur (q12u) zijn.
Deel 3 (optioneel): Proefpersonen met F/MF-genotypen
Deel 3, een optioneel deel van het onderzoek, dat naar goeddunken van de
sponsor zal worden uitgevoerd, evalueert VX-121 in DC met TEZ/IVA zoals
weergegeven in afbeelding 2-3.
De uitwasperiode (18 ± 3 dagen) is opgenomen om een meer grondige evaluatie van
blootstellingsresponsrelaties van VX-121 mogelijk te maken door FK- en
FD-beoordelingen uit te voeren tijdens de uitwas van VX-121.
Geplande doses
* Deel 3 zal dezelfde VX-121 dosis (20 mg q.d.) evalueren die in deel 1 werd
gebruikt. Deze dosis kan worden verlaagd op basis van nieuwe gegevens uit deel
D van onderzoek 001.
* De dosis van TEZ/IVA zal TEZ 100 mg q.d./IVA 150 mg q12u zijn.
De screeningperiode zal 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel
plaatsvinden. De onderzoeker van het centrum (of aangewezen persoon) bevestigt
en documenteert de geschiktheid voor het onderzoek vóór randomisatie.
Screeningbeoordelingen kunnen één keer worden herhaald om geschiktheid voor het
onderzoek vast te stellen. Als herhaalde waarden van individuele
beoordeling(en) zich binnen de geschiktheidscriteria bevinden en binnen het
screeningtijdsvenster afgerond zijn, dan is de proefpersoon geschikt voor het
onderzoek.
Deel 2 heeft een inloopperiode vóór de behandelingsperiode. De inloopperiode
voor TEZ/IVA voor deel 2 duurt 4 weken. Proefpersonen worden beoordeeld als
poliklinische patiënten.
De behandelingsperiode duurt ongeveer 4 weken. Proefpersonen worden beoordeeld
als poliklinische patiënten.
Proefpersonen in deel 2 moeten aan beide onderstaande voorwaarden voldoen om in
aanmerking te komen om door te gaan naar de behandelingsperiode:
* Moeten een stabiele CF-ziekte hebben (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
en de CF-medicatie moet stabiel gebleven zijn gedurende de 28 dagen vóór het
bezoek van dag 1. (Proefpersonen mogen bijvoorbeeld geen acute infectie van de
opperste of onderste luchtwegen hebben, en mag geen pulmonale exacerbatie of
veranderingen in behandeling [inclusief antibiotica] voor longziekten hebben
binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel in de
behandelingsperiode.)
* Mogen geen acute niet-CF ziekte hebben gehad (bijv. gastro-enteritis) binnen
14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel in de
behandelingsperiode.
Als niet aan deze voorwaarden wordt voldaan, mogen proefpersonen in deel 2 niet
worden gerandomiseerd en starten met de behandelingsperiode.
Randomisatie vindt plaats vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel tijdens
de behandelingsperiode en op het bezoek van dag 1 (of dag -1) nadat de
geschiktheid voor het onderzoek is bevestigd (deel 1 en 3) of nadat de
voorwaarden voor deelname aan de behandelingsperiode zijn bevestigd (deel 2).
De uitwasperioden duren ongeveer 18 dagen (deel 1 en 3) en 4 weken (deel 2).
Proefpersonen ondergaan ongeveer 28 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksmiddel een follow-upbezoek voor de veiligheid.
De veiligheidsfollow-up is niet vereist voor proefpersonen in deel 2 die binnen
28 dagen na het voltooien van het bezoek van dag 57 doorgaan met een
commercieel beschikbaar, door een arts voorgeschreven CFTR-modulator.
Als de proefpersoon voortijdig stopt met de onderzoeksbehandeling moet een
bezoek voor voortijdige beëindiging van de behandeling (early termination of
treatment, ETT) gepland worden, en dit zo snel mogelijk nadat de proefpersoon
besluit om te stoppen met het onderzoeksmiddel. Voor proefpersonen die
voortijdig stoppen met de onderzoeksbehandeling is ongeveer 28 dagen na hun
laatste dosis van het onderzoeksmiddel een follow-upbezoek voor de veiligheid
vereist.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksgeneesmiddel Actief bestanddeel: VX-121 Activiteit: CFTR-corrector (verhoogde afgifte van Cl>) Sterkte en toedieningsweg: 5 mg tablet voor orale toediening Actief bestanddeel: TEZ (VX-661) Activiteit: CFTR-corrector (verhoogde afgifte van Cl>) Sterkte en toedieningsweg: 50 mg TEZ tablet voor orale toediening Actief bestanddeel: VX-561 Activiteit: CFTR-potentiator (verhoogde afgifte van Cl>) Sterkte en toedieningsweg: 50 mg VX-561 tablet voor orale toediening Actief bestanddeel: TEZ (VX-661) en IVA (VX-770) Activiteit: CFTR-corrector en -potentiator (verhoogde afgifte van Cl>) Sterkte en toedieningsweg: 100 mg TEZ/150 mg IVA, filmomhulde vaste dosiscombinatie (FDC) tablet voor orale toediening Actief bestanddeel: IVA (VX-770) Activiteit: CFTR-potentiator (verhoogde afgifte van Cl>) Sterkte en toedieningsweg: 150 mg filmomhulde tablet voor orale toediening
Inschatting van belasting en risico
Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken; de mate waarin dit
gebeurt, verschilt. Proefpersonen worden tijdens het onderzoek gemonitord op
eventuele bijwerkingen. Enkele mogelijke risico's en ongemakken worden hier
beschreven, maar er kunnen ook andere risico's en bijwerkingen optreden die nog
niet bekend zijn.
Tot op heden is VX-121 alleen of de drievoudige combinatie
VX-121/tezacaftor/ivacaftor toegediend aan ongeveer 75 gezonde vrijwilligers.
De meest voorkomende klachten waren buikklachten (gas, misselijkheid, diarree,
brandend maagzuur), hoofdpijn, klachten aan de bovenste luchtwegen
(nasofaryngitis, hoesten), duizeligheid, uitslag, rugpijn, vermoeidheid en het
gevoel van haaruitval. Sommige proefpersonen stopten met het gebruik van het
onderzoeksgeneesmiddel als gevolg van de huiduitslag. De huiduitslag herstelde
na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.VX-121 is onderzocht bij dieren.
Er werden geen bijwerkingen opgemerkt.
Mogelijke risico's van alleen ivacaftor en een combinatie van
tezacaftor/ivacaftor:
Tot op heden hebben meer dan 2000 deelnemers ten minste 1 dosis van alleen IVA
of een combinatie van TEZ/IVA gekregen.
De bijwerkingen in verband met alleen IVA of de combinatie van TEZ/IVA staan
hieronder vermeld:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij * 10% voordeden waren onder
meer:
* Hoofdpijn (24%)
* Keelpijn (22%)
* Infectie van de bovenste luchtwegen (22%)
* Neusverstopping (20%)
* Buikpijn (16%)
* Verkoudheid (15%)
* Diarree (13%)
* Uitslag (13%)
Vaak voorkomende bijwerkingen, die voorkwamen in *1% tot <10%, waren onder meer:
* Duizeligheid (9%)
* Misselijkheid (8%)
* Bacteriën in sputum (7%)
* Sinuscongestie (7%)
* Loopneus (7%)
* Rode keel (5%)
Hoge leverenzymen (aangeduid als ALT of AST) in het bloed zijn waargenomen bij
sommige deelnemers die werden behandeld met IVA of met de TEZ/IVA-combinatie.
De zeer hoge niveaus in deze testen kunnen leiden tot het stoppen van het
onderzoeksgeneesmiddel, en deze abnormale bloedtesten kunnen beter worden nadat
met het onderzoeksgeneesmiddel is gestopt. In een aantal ernstige gevallen
kunnen hoge leverenzymen worden getoond als een teken van leverbeschadiging en
kunnen deze permanent worden en zelfs levensbedreigend zijn. Hoewel er geen
verband is gelegd tussen IVA of de TEZ/IVA-combinatie en toename van het
leverenzym, wordt er bloed afgenomen om tijdens het onderzoek uw leverfunctie
te controleren.
Behalve veranderingen in laboratoriumtesten zijn de symptomen van
leverbeschadiging niet specifiek en kunnen verminderde eetlust, maagklachten,
vermoeidheid, pijn in de rechterbovenbuik, braken, donkere urine en/of geel
worden van de ogen of huid omvatten.
Abnormaliteit van de ooglens (cataract) is waargenomen bij sommige kinderen en
adolescenten die werden behandeld met IVA of de TEZ/IVA-combinatie. Een verband
tussen IVA of de TEZ/IVA-combinatie en cataracten is onzeker, maar kan niet
worden uitgesloten.
Het onderzoeksgeneesmiddel kan een zeer kleine hoeveelheid lactose bevatten,
een suiker die in zuivelproducten wordt aangetroffen. De hoeveelheid lactose in
een enkele pil is ongeveer hetzelfde als de hoeveelheid in één theelepel melk.
Het is onwaarschijnlijk dat deze hoeveelheid lactose symptomen veroorzaakt bij
mensen die lactose-intolerantie hebben.
Risico's in verband met VX-561:
VX-561 is onderzocht bij dieren en een klein aantal gezonde vrijwilligers en
proefpersonen met CF. Op basis van deze onderzoeken wordt verwacht dat de
risico's van VX-561 vergelijkbaar zijn met de risico's van ivacaftor.
Risico's van geneesmiddelinteractie (geneesmiddelen die met of tegen elkaar
werken):
Vrijwel alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Vele daarvan zijn
mild, maar sommige kunnen levensbedreigend worden als deze niet worden
behandeld. De combinatie van het onderzoeksgeneesmiddel en andere medicijnen,
voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitamines kan schadelijk zijn. Er
zijn bepaalde kruidenmedicijnen zoals sint-janskruid en bepaalde vruchten en
vruchtensappen (zoals grapefruitsap of producten die daarvan zijn gemaakt) die
deelnemers tijdens het onderzoek niet mogen nemen.
Risico's van de onderzoeksprocedures:
Afnemen van bloedmonsters: mogelijk een blauwe plek of pijn bij het nemen van
de bloedmonsters. Sommige mensen worden duizelig of vallen flauw van een
bloedafname. Ook een infectie oplopen (zeldzaam), of een bloeding krijgen waar
de huid wordt geprikt.
ECG: De plakstrips die voor deze test worden gebruikt, kunnen huidirritatie
veroorzaken. Het verwijderen van de plakstrips veroorzaakt hetzelfde ongemak
als het verwijderen van een pleister.
Spirometrie: Deelnemers kunnen tijdens of na de test de behoefte voelen om te
hoesten of kunnen kortademig worden.
Zweetchloridetest: De zweettest kan tintelingen veroorzaken op de huid waar de
plakstrips worden geplaatst. In sommige gevallen kunnen blaarachtige bultjes
ontstaan die binnen 2-3 uur verdwijnen. Er is een kleine kans op lichte
verbranding van de huid. Dit gebeurt bij minder dan 1 op 50.000 mensen. Wanneer
dit gebeurt, is het gewoonlijk licht en wordt het binnen een tot twee weken
beter met weinig of geen littekens.
Directe voordelen kunnen al dan niet in verband worden gebracht met deelname
aan het onderzoek. De informatie uit dit onderzoek zal helpen om CF of andere
ziekten in de toekomst te behandelen en vergroot wetenschappelijke kennis
Publiek
Van Swietenlaan 6
Groningen 9728NZ
NL
Wetenschappelijk
Van Swietenlaan 6
Groningen 9728NZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersoon tekent en dateert een formulier voor geïnformeerde toestemming (informed consent form, ICF).
2. Bereid en in staat zich te houden aan de geplande bezoeken, het behandelingsplan, beperkingen van het onderzoek, laboratoriumtests, richtlijnen voor anticonceptie en andere onderzoeksprocedures.
3. Proefpersonen (mannen en vrouwen) van 18 jaar of ouder op het moment van het tekenen van de geïnformeerde toestemming.
4. Vrouwelijke proefpersonen moeten bij het screeningsbezoek een negatieve uitslag hebben op een zwangerschapstest op serum.
5. Lichaamsgewicht *35 kg.
6. Proefpersonen moeten bij de screening in staat zijn om een geldig (voldoende hoeveelheid) zweetmonster te produceren. Indien de eerste screeningverzameling leidt tot onvoldoende zweetvolume, dan kan de afname van zweetchloride eenmaal herhaald worden.
Proefpersonen moeten bij de screening een zweetchloridewaarde hebben van *60 mmol/l of dit moet gedocumenteerd zijn in de vorm van een laboratoriumverslag in het medisch dossier van de proefpersoon.
7. Bevestigde diagnose van CF zoals vastgesteld door de onderzoeksarts.
8. Proefpersonen moeten een geschikt CFTR-genotype hebben, zoals hieronder aangegeven. Als de screeningresultaten voor het CFTR-genotype niet zijn ontvangen vóór de inloopperiode (deel 2) of de randomisatie (deel 1 en 3), kan een eerder laboratoriumverslag van het CFTR-genotype worden gebruikt om de geschiktheid vast te stellen. Proefpersonen die zijn geïncludeerd en bij wie het genotype bij de screening de geschiktheid voor het onderzoek niet bevestigt, moeten stoppen met het onderzoek.
* Deel 1 en 3: Heterozygoot voor F508del met een tweede CFTR-allel met een mutatie die geen eiwitten produceert, of een eiwit produceert dan niet reageert op een behandeling met TEZ, IVA of TEZ/IVA
* Deel 2: Homozygoot voor F508del
9. Proefpersoon moet een geforceerd ademhalingsvolume in 1 seconde (forced expiratory volume in 1 second, FEV1) hebben van *40% en *90% van de voorspelde normale waarde voor leeftijd, geslacht en lengte (vergelijkingen van het Global Lung Function Initiative [GLI]) bij het screeningbezoek. Spirometriemetingen moeten voldoen aan de criteria van de American Thoracic Society/European Respiratory Society voor aanvaardbaarheid en herhaalbaarheid.
10. Stabiele CF-ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeksarts.
11. Bereid om een stabiele CF-behandeling te blijven volgen (anders dan de in het protocol gespecificeerde veranderingen in CFTR-modulatorkuur) tot het follow-upbezoek voor de veiligheid.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van een comorbiditeit die, naar de mening van de onderzoeksarts, de resultaten van het onderzoek kunnen verwarren of een extra risico kunnen vormen bij het toedienen van het onderzoeksmiddel aan de proefpersoon.
2. Voorgeschiedenis van klinisch significante cirrose met of zonder portale hypertensie.
3. Risicofactoren voor Torsade de Pointes en andere ventriculaire aritmieën, inclusief maar niet beperkt tot een voorgeschiedenis van een van de volgende: familiair lang QT-syndroom, chronische hypokaliëmie, hartfalen, linkerventrikelhypertrofie, chronische bradycardie, myocardinfarct, cardiomyopathie, voorgeschiedenis van hartritmestoornissen (ventriculair of atriumfibrilleren), obesitas, acute neurologische incidenten (subarachnoïdale bloeding, intracraniële bloeding, cerebrovasculair accident of intracranieel trauma) of autonome neuropathie.
4. Elk van de volgende afwijkende laboratoriumwaarden bij de screening:
* Hemoglobine <10 g/dl
* Totaal bilirubine *2 × bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN)
* Aspartaattransaminase (AST), alaninetransaminase (ALT), gammaglutamyltransferase (GGT) of alkalinefosfatase (ALP) *3 × ULN
* Afwijkende nierfunctie, gedefinieerd als glomerulaire filtratiesnelheid *50 ml/min/1,73 m2 (berekend met behulp van de onderzoeksvergelijking voor wijziging van dieet bij nierziekte (modification of diet in renal disease))10,11 bij proefpersonen *18 jaar oud
5. Een acute infectie van de bovenste of onderste luchtwegen, pulmonale exacerbatie of veranderingen in de behandeling (waaronder antibiotica) voor sinopulmonale ziekte binnen 28 dagen vóór de eerste dosis TEZ/IVA in de inloopperiode (deel 2) of de eerste dosis van het onderzoeksmiddel in de behandelingsperiode (deel 1 en 3).
6. Longinfectie met organismen geassocieerd met een snellere afname van de longstatus (bijv. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa en Mycobacterium abscessus). Bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van een positieve kweek zal de onderzoeksarts de volgende criteria toepassen om vast te stellen of de proefpersoon vrij is van infectie met dergelijke organismen:
* De proefpersoon heeft geen kweek van de ademhalingswegen gehad die positief was voor deze organismen in de 12 maanden voorafgaand aan de datum van geïnformeerde toestemming.
* De proefpersoon heeft binnen de 12 maanden voorafgaand aan de datum van geïnformeerde toestemming ten minste 2 kweken van de ademhalingswegen gehad die negatief waren voor dergelijke organismen, waarbij de eerste en de laatste van deze organismen ten minste 3 maanden uit elkaar liggen, en de meest recente binnen 6 maand vóór de datum van geïnformeerde toestemming.
7. Een acute ziekte die geen verband houdt met CF (bijv. gastro-enteritis) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis TEZ/IVA in de inloopperiode (deel 2) of de eerste dosis van het onderzoeksmiddel in de behandelingsperiode (deel 1 en 3).
8. Standaard 12 kanaals ecg waarop QTcF >450 msec aangetoond wordt bij de screening. Als QTcF langer is dan 450 msec wordt het ecg 2 keer herhaald en wordt het gemiddelde van de 3 QTcF-waarden gebruikt om de geschiktheid van de proefpersoon te bepalen.
9. Voorgeschiedenis van transplantatie van een vast orgaan of hematologische transplantatie.
10. Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in het voorgaande jaar, waaronder, maar niet beperkt tot, cannabis, cocaïne en opiaten, naar het oordeel van de onderzoeksarts.
11. Huidige of eerdere deelname aan een onderzoek of een experimentele behandeling met uitzondering van de onderstaande:
* Huidige of eerdere deelname aan een experimenteel onderzoek met een Vertex CFTR-modulator. Een uitwasperiode van 28 dagen moet verstreken zijn vóór dag 1.
* Voor prospectieve proefpersonen met huidige of eerdere deelname in alle andere experimentele onderzoeken moet een uitwasperiode van 28 dagen of 5 terminale halfwaardetijden (welke langer is) verstreken zijn vóór de screening. De duur van de verstreken tijd kan langer zijn indien vereist door lokale voorschriften.
* Huidige deelname aan een niet-interventioneel onderzoek (inclusief observationele onderzoeken en onderzoeken met beoordelingen zonder toediening van een onderzoeksmiddel of toewijzing aan andere interventies) is toegestaan.
12. Gebruik van verboden medicatie (zoals gedefinieerd in tabel 9-1 van het protocol), binnen het gespecificeerde tijdsvenster vóór de eerste dosis TEZ/IVA in de inloopperiode (deel 2) of de eerste dosis van het onderzoeksmiddel in de behandelingsperiode (deel 1 en 3).
13. De proefpersoon of een naast familielid van de proefpersoon is de onderzoeksarts of een subonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, onderzoekscoördinator of ander personeelslid die direct betrokken is bij het uitvoeren van het onderzoek in dat centrum. Een volwassene (van 18 jaar of ouder) die een familielid is van een onderzoeksmedewerker kan echter worden ingeschreven op voorwaarde dat
* de volwassene zelfstandig woont en niet verblijft bij de onderzoeksmedewerker, en
* de volwassene aan het onderzoek deelneemt in een ander centrum dan waar het familielid werkt.
14. Zwangere vrouwelijke proefpersonen of vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-002496-18-NL |
| CCMO | NL68303.091.19 |
| Ander register | tbd |