Lange termijn resultaten met tacrolimus monotherapie bij niertranspantatie patienten met een immunologisch laag risico.
Een vervolgonderzoek van: Tacrolimus monotherapie in niertransplantatie patiënten met een immunologisch laag risico die tacrolimus gebruiken.

Niertransplantatie is de beste behandeloptie voor patiënten met eindstadium
nierfalen. Door de huidige afweerremmende medicatie bedraagt de vijfjaars
overleving momenteel 90% (1,2). Een groot nadeel van deze medicatie is het
verhoogde risico op maligniteiten en infecties (3-6). De hoeveelheid
afweerremmende medicatie, en met name het gebruik van inductie therapie geeft
meer kans op overlijden (7). Om deze risico's te verkleinen wordt getracht de
hoeveelheid afweerremmende medicatie te beheersen, rekening houdend met de kans
op afstoting van het neirtransplantaat.
Deze balans word onderzocht in de *Tacrolimus monotherapy in immunologically
low-risk kidney transplant recipients: a pilot randomized-controlled* study (NL
2014-46834.078.14). Deze studie randomiseerde niertransplantatie patiënten met
een laag risico op afstoting 6 maanden na niertransplantatie tussen tacrolimus
(TAC) en mycophenolate mofetil (MMF). Uitkomstmaten in deze hoofdstudie zijn
klinische uitkomsten, vaccinatie responsen en immunolgische markers. Deze
studie heeft geresulteerd in 2 cohorten van elk circa 40 patiënten met een
verschillend afweerreemd medicatie regime. Door in de huidige extensie studie
de follow-up van de hoofdstudie (15 maanden) uit te breiden kan er meer inzicht
verkregen worden in donor-specifieke en 'third-party' reactiviteit.
Het meten van donor-specifieke antistoffe (DSA) met Luminex is een standaard
method om de zogenaamde indirecte pathway van alloreactiviteit te bestuderen.
In patiënten met een hoog risico op afstoting is het ontstaan van DSA
geassocieerd met slechtere transplantaat overleving (8). Het minderen van de
afweerremmende medicatie bleek ook geassocieerd met het ontstaan van DSA
(9,10). Shapiro et al. hebben in afbouw studies aangetoond dat het monitoren
van DSA als marker kon dienen voor het identificeren van patienten die
rejecteerden tijdens de afbouw van de afweerremmende medicatie (10). Echter,
deelnemers in deze studies waren patienten met een standaard immunologisch
risico die T-cel depleterende therapie als inductie gehad hadden. Of het
monitoren van DSA in immunologisch laag-risico patienen een toegevoegde waarde
heeft in de Nederlandse situatie is niet bekend. Het blijven meten van DSA tot
10 jaar na niertransplantatie kan het inzicht in chronische, B-cel gemedieerde
schade vergroten.
In de hoofdstudie worden deelnemers een jaar na niertransplantatie gevaccineerd
tegen pneumococcen. De Gezondheidsraad heeft in februari 2018 aanbevolen dat
ouderen gevaccineerd moeten worden tegen pneumococcen. Dit advise houdt een
Rijksvaccinatieprogramma in met PPV23 (pneumoccen vaccine) voor mensen van 60
jaar en ouder om tot en met de leeftijd van 75 jaar elke 5 jaar te vaccineren.
De meerderheid van de deelnemers in de TACmono studie is 60 jaar of ouder. De
vaccinatie uitkomsten van de TACmono studie bieden de mogelijkheid om te
bestuderen hoe de adviezen van de Gezondheidsraad uitpakken in een groep mensen
die afweerremmende medcatie gebruikt. In de hoofdstudie wordt het verschil in
vaccinatie respons vergeleken tussen mensen die alleeen tacrolimus gebruiken
versus hen die daarnaast ook MMF gebruiken. Of en hoe lang de beschermende
antistoffen na vaccinatie aantoonbaar blijven is niet goed bekend, al helemaal
niet in de aanwezigheid van afweerremmende medicatie. Door de pneumoccen
antistof titer te meten 3 en 5 jaar na de initiele vaccinatie, kan de
persistentie van deze titer bestudeerd worden, als mede de verschillen in deze
bij de verschillende medicatie regimes. Door 5 jaar na initiële vaccinatie de
pneumoccen vaccinatie te herhalen conform het advies van de Gezondheidsraad,
kan het booster effct op deze titers bestueerd worden. Een herhaalde titer
meting 1 jaar na revaccinatie kan verder de dynamiek in deze vaccinatie respons
en de verschillen met afweerremmende medicatie in kaart brengen.
Concluderend kan klinische en immunologische monitoring jaren na
niertransplantatie een bijdrage levren in het bestuderen van de uitkomsten na
niertransplantatie en de invloed van tacrolimus respectievelijk mycophenoalte
mofetil.
Referenties
1. Ichimaru N, Takahara S. Japan's experience with living-donor kidney
transplantation across ABO barriers. Nat Clin Pract Nephr. 2008;4(12):682-92.
2. Morales JM, Marcen R, del Castillo D, Andres A, Gonzalez-Molina M,
Oppenheimer F, et al. Risk factors for graft loss and mortality after renal
transplantation according to recipient age: a prospective multicentre study.
Nephrol Dial Transpl. 2012;27:iv39-iv46.
3. Piselli P, Busnach G, Fratino L, Citterio F, Ettorre GM, De Paoli P, et al.
De Novo Malignancies After Organ Transplantation: Focus on Viral Infections.
Current Molecular Medicine. 2013;13(7):1217-27.
4. Gutierrez-Dalmau A, Campistol JM. Immunosuppressive therapy and malignancy
in organ transplant recipients - A systematic review. Drugs. 2007;67(8):1167-98.
5. Ak O, Yildirim M, Kucuk HF, Gencer S, Demir T. Infections in Renal
Transplant Patients: Risk Factors and Infectious Agents. Transpl P.
2013;45(3):944-8.
6. Sanders-Pinheiro H, da Silveira STC, Carminatti M, Braga LSS, Marsicano EO,
Magalhaes GL, et al. Excessive Immunosuppression in Kidney Transplant Patients:
Prevalence and Outcomes. Transpl P. 2012;44(8):2381-3.
7. Rubin RH. Infectious disease complications of renal transplantation. Kidney
Int. 1993;44(1):221-36.
8. Aubert O, Loupy A, Hidalgo L, van Huyen JPD, Higgins S, Viglietti D, et al.
Antibody-Mediated Rejection Due to Preexisting versus De Novo Donor-Specific
Antibodies in Kidney Allograft Recipients. Journal of the American Society of
Nephrology. 2017;28(6):1912-23.
9. Hoshino J, Kaneku H, Everly MJ, Greenland S, Terasaki PI. Using
Donor-Specific Antibodies to Monitor the Need for Immunosuppression.
Transplantation. 2012;93(11):1173-8.
10. Shapiro R, Zeevi A, Basu A, Tan HP, Kayler LK, Blisard DM, et al.
Alemtuzumab preconditioning with tacrolimus monotherapy - The impact of serial
monitoring for donor-specific antibody. Transplantation. 2008;85(8):1125-32.
11. Gezondheidsraad. Verbindende notitie van Zorginstituut Nederland en
Gezondheidsraad bij adviezen over vaccinatie van ouderen tegen pneumokokken.
956704/1295149/LvR/dva/066-A7. 2018.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513394-42-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het bestuderen van lange termijn uitkomsten in niertransplantatie patiënten met
een immunologisch laag risico op afstoting die tacrolimus gebruiken versus
tacrolimus met mycophenolate mofetil.

Dit is een extensie studie van de *Tacrolimus monotherapy in immunologically
low-risk kidney transplant recipients: a pilot randomized-controlled study* (NL
2014-46834.078.14.). Het is een niet-therapeutische interventie studie met
bloedafnames op verschillende tijdspunten om alloreactiviteit en vaccinatie
responsen te bestuderen, als onderdeel van een descriptieve studie met de
klinische uitkomsten van patiënten die de hoofdstudie gecompleteerd hebben
(doel extensie studie =76 mensen).

1. extra buizen bloed tijdens reguliere labafname, te weten 2 buizen a 5 ml serum 4 en 6 jaar na niertransplantatie en 1 buis a 5 ml serum 7 en 10 jaar na niertransplantatie.. 2. Pneumococcen vaccinatie met pneumovax PPV23 6 jaar na niertransplantatie 4. studie bezoek 3 weken na vaccinatie met extra labafname 1 buis a 5 ml serum.

Het risico van een veneuze bleodafname is klein. De DSA worden bepaald op een
moment dat er ook regulier bloed wordt afgenomen voor de patiëntenzorg, echter
de titer 3 weken na revaccinatie betreft een extra afname. Er kan een blauwe
plek en pijn ontstaan op de punctieplaats.
Vaccinatie kan in de eerste dagen locale klachten geven: pijn, roodheid en
zwelling. Koorts, hoofdpijn en vermoeidheid zijn minder vaak gerapporteerde
klachten in de eerste week na vaccinatie. Anafylaxie of het optreden van
Guillain-Barre syndroom binnen 6 weken na vaccinatie zijn een contra-indicatie
om het PPV23 toegediend te krijgen.
Het toegediende pneumococcen vaccine (PPV23) is identiek aan het vaccin dat
deze deelnemers ook 1 jaar na niertransplantatie ontvangen hebben.
Door deel te nemen aan deze extensie studie hebben patiënten toegang tot de
nationaal en internationaal aanbevolen pneumococcen vaccinatie.