Een gerandomiseerd, dubbel-blind, dubbel-dummy, placebo-gecontroleerd, 3-way crossover proof-of-concept studie van intradermaal toegediend desmopressine bij gezonde vrijwilligers met behulp van nanoporeuze micronaalden matrix.

Peptiden zijn selectieve en werkzame signaalmoleculen die binden aan specifieke
celoppervlakreceptoren (Fosgerau & Hoffmann, 2015). De therapeutische
toepassing van peptiden is echter beperkt door hun fysisch-chemische
eigenschappen, zoals een hoger molecuulgewicht en hydrofiliciteit, die
resulteren in een lage biologische beschikbaarheid, slechte overdracht over
biologische membranen en een korte plasmahalfwaardetijd. Peptidetherapeutica
worden momenteel het meest gebruikelijk toegediend via parenterale routes,
d.w.z. injecties of intraveneuze infusies (Antosova, Mackova, Kral & Macek,
2009). Deze wijzen van toediening zijn zowel pijnlijk als duur en kunnen leiden
tot slechte therapietrouw van de patiënt. Aldus is er behoefte aan alternatieve
toedieningsroutes voor therapeutische peptiden.

MyLife Technologies (MLT) heeft een ronde nanoporeuze micronaald array (npMNA)
ontwikkeld, bestaande uit 170 micronaalden per cm2. De diameter van de array is
15 mm en de lengte van de micronaalden is 475 *m. Het npMNA is gemaakt van een
keramisch (biologisch inert) materiaal en heeft een porositeit van ongeveer
30%. Het npMNA bestaat uit ongeveer 300 micronaalden op een achterplaat, beide
even nanoporeus, waarmee een vloeibare medicamenteuze formulering van ongeveer
55 *L kan worden geladen. Een applicator wordt gebruikt om de npMNA's aan te
brengen door de kleine micronaalden door het stratum corneum in de epidermis en
dermis te duwen. Na het aanbrengen blijft het npMNA op zijn plaats door gebruik
te maken van huidtape en een band gedurende 8 uur, waardoor geneesmiddel
diffusie van de npMNA's in de huid mogelijk wordt.
In vivo en ex vivo experimenten hebben aangetoond dat zowel antilichamen als
vaccins met succes kunnen worden afgeleverd via de npMNA's (Boks, Unger,
Engels, Ambrosini, Kooyk & Luttge, 2015; de Groot et al., 2017; Verhoeven et
al., 2012).

Desmopressine is een synthetische analoog van het van nature voorkomende
antidiuretisch hormoon vasopressine. Als zodanig wordt het gebruikt bij de
behandeling van polyurische aandoeningen zoals centrale diabetes insipidus en
nachtelijke enuresis. Desmopressine wordt in geselecteerde gevallen ook
gebruikt voor profylaxe en behandeling van bloedingen bij patiënten met
langdurige bloedingstijd, patiënten met milde hemofilie A en patiënten met de
ziekte van Von Willebrand (Farmacotherapeutischkompas). Desmopressine is
verkrijgbaar in verschillende formuleringen (intraveneus (IV), intramusculair,
oraal, nasaal) die over het algemeen goed worden verdragen (Vande Walle,
Stockner, Raes & Norgaard, 2007). De niet-parenterale formuleringen hebben
echter een lage en variabele biologische beschikbaarheid (Fjellestad-Paulsen,
Hoglund, Lundin & Paulsen, 1993).

1) Om de veiligheid en verdraagbaarheid van MLT's npMNA's te evalueren
2) Evaluatie van de farmacokinetiek van intradermale toediening van
desmopressine via MLT-npMNA's

Deze studie is een fase 1, gerandomiseerd, dubbel-dummy, placebo-gecontroleerd,
dubbel-blind, proof-of-concept design om de veiligheid, verdraagbaarheid en
farmacokinetiek van intradermale toediening van desmopressine via MLT's npMNA
bij gezonde vrijwilligers te evalueren. Een drievoudig cross-over design zal
worden toegepast.

De behandelingen zijn IV 4 *g (arm 1) plus placebo via de npMNA (arm 2), 8 *g
via a npMNA (arm 1) plus IV placebo (arm 2) and 16 *g via de npMNA (arm 1) plus
IV placebo (arm 2). De periode tussen de behandelingsperioden zal 7 tot 14
dagen zijn.

Desmopressine (verdunning van de neussprayformulering) zal intradermaal worden toegediend

Aangezien in dit stadium van de ontwikkeling slechts een toediening van een
enkele dosis zal worden onderzocht en de doses van de actieve verbinding,
d.w.z. desmopressineacetaat, identiek zijn in vergelijking met de huidige
standaardzorg, worden de risico's voor onverwachte bijwerkingen als laag
beschouwd. Voor de formuleringsexcipiënten zijn ook geen voorzorgsmaatregelen
vereist, omdat deze veilig zijn en algemeen worden toegepast in commerciële
producten.

De micronaalden zelf vormen geen significant veiligheidsrisico voor de
klinische proef, een volledige "Failure Mode & Effect Analyses" voor het
complete systeem werd afgerond op juni 2017 en is op aanvraag beschikbaar.
Allergische reacties evenals pijngevoeligheid of irritaties worden niet
verwacht van de npMNA's vanwege de relatief lage invoegdiepte van de npMNA's in
de huid (325 *m), afwezigheid van vrije grondstoffen of afbraakproducten die
inherent zijn aan het materiaal dat wordt gebruikt in het npMNA-productieproces
(vanwege het sinteren), evenals de toediening van passieve geneesmiddelen
(gebaseerd op diffusie). Echter, pijnsensatie, irritaties of allergische
reacties als gevolg van de fysisch-chemische eigenschappen van het type
medicijn toegediend door middel van de npMNA's kan niet worden uitgesloten.
Infecties als gevolg van bacteriën die zich in de micronaaldmatrices bevinden,
worden uitgesloten vanwege de hoge temperaturen die worden gebruikt tijdens de
productie van de arrays en de relatief kleine poriegroottes van het materiaal
die zullen voorkomen dat bacteriën terug in de npMNA's komen zodra ze zijn
gesinterd.
Het infectierisico als gevolg van het inbrengen van pathogenen uit het
oppervlak van de micronaaldarray in de huid wordt geëlimineerd middels
sterilisatie van de npMNA's voorafgaand aan gebruik en desinfectie van de huid
voorafgaand aan het aanbrengen van het npMNA. De medicamenteuze formulering en
de verdunningen bevatten benzalkoniumchloride en worden vers gemaakt, en
vanwege de lage bioburden is er een beperkt risico voor microbiële contaminatie.
Het npMNA uit volledig vast aluminiumkeramisch materiaal zal naar verwachting
geen gezondheidsrisico opleveren, zoals:
- Het heeft een hoge biocompatibiliteit (bewezen gebruik in vele
implantaatoplossingen, bijvoorbeeld tandheelkundige implantaten of
gewrichtsimplantaten zonder nadelige effecten),
- Het is niet biologisch afbreekbaar en is chemisch een zeer stabiel en inert
materiaal.
- De micronaalden hebben een beperkte penetratiediepte (beperkte invasiviteit)
in de huid
- Heeft een relatief beperkte blootstelling van het lichaam aan het lichaam en
heeft een relatief korte contacttijd met het lichaam (maximaal 8 uur).
- De kans dat ongesinterde nanodeeltjes in het lichaam worden geïntroduceerd,
is erg klein. Zelfs als het per ongeluk in het lichaam wordt geïntroduceerd, is
de absolute hoeveelheid op sub-microgram-niveau.
Er wordt verondersteld dat het onwaarschijnlijk is dat naalden in de huid
zouden breken. Echter, in het geval een naald in de huid breekt, is de naald te
groot (~ 100 *m bereik) voor opname door de Langerhans-cellen en daarom is het
onwaarschijnlijk dat ze door het lichaam worden getransporteerd en ernstige
irritatie veroorzaken. Er wordt verwacht dat de naald visueel kan worden
gedetecteerd en met een pincet uit de huid kan worden genomen.