Gezonde vrijwilligers-cohort 1Primaire doelen* Karakteriseren van de lokale verdraagbaarheid van lokale bimiralisib na 21 dagen* Karakteriseren van de systemische PK van topische bimiralisib na 21 dagenSecundaire doelstelling* Karakteriseren van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin T-cel lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Beoordeling van de toedieningsplaats van erytheem en oedeem
Verandering van baseline op samengestelde Beoordeling van Index Lesies Disease
Severity Score (CAILS).
Secundaire uitkomstmaten
Gezonde vrijwilligers: (S) AE's, laboratoriumbeoordelingen, systemische PK
MF-patiënten:
* Beoordeling van de toedieningsplaats van erytheem en oedeem, (S) AE's,
Lab-beoordelingen, Systemische PK
* Objectieve responsratio (ORR) op basis van de CAILS: patiënten die
gedeeltelijke (PR) of een complete respons (CR) bereikten na zes (6) weken
behandeling.
* Time To Response (TTR) op basis van ORR tot zes (6) weken
Achtergrond van het onderzoek
Cutaan T-cel lymfoom (CTCL) wordt gekenmerkt door de abnormale accumulatie van
geactiveerde T-cellen in de epidermis en dermis. De algehele incidentie van
CTCL is gestegen van 2,8 per miljoen inwoners (1972) tot 10,2 per miljoen
inwoners vanaf 2009. Deze toename van de incidentie wordt waarschijnlijk
veroorzaakt door verbeterde detectiemethoden en een efficiëntere medische
dekking van de algemene bevolking. CTCL bij mannen en Afro-Amerikanen hebben de
hoogste incidentiecijfers. Het meest voorkomende type CTCL is Mycosis Fungoides
(MF), dat vordert via patch-, plaque- en tumorfasen. MF-laesies reageren vaak
op huidgerichte therapieën, zoals lokale corticosteroïden, actuele
mechlorethamine en / of actuele carmustine. Echter, niet alle MF-patiënten
reageren op deze therapieën en / of lijden aan aanzienlijke bijwerkingen, wat
de noodzaak voor nieuwe veilige en effectieve huidgerichte therapie-opties
benadrukt.
Doel van het onderzoek
Gezonde vrijwilligers-cohort 1
Primaire doelen
* Karakteriseren van de lokale verdraagbaarheid van lokale bimiralisib na 21
dagen
* Karakteriseren van de systemische PK van topische bimiralisib na 21 dagen
Secundaire doelstelling
* Karakteriseren van de veiligheid van lokale bimiralisib na 21 dagen
Verkennende doelstellingen
* Bimiralisib huidconcentraties (via huidbiopsie)
* Veranderingen in bimiralisib en / of met placebo behandelde huid zoals
gemeten met verschillende beeldvormingsmodaliteiten.
MF-patiënten cohort 2
Hoofddoel
* Om het effect van bimiralisib versus placebo te evalueren na 6 weken
behandeling op geselecteerde doelwitlaesies
Secundaire doelstellingen
* Karakteriseren van lokale verdraagbaarheid, veiligheid en systemische
blootstelling van lokale bimiralisib aan doelwit-MF-laesies.
* Karakteriseren van andere parameters voor de werkzaamheid van lokale
bimiralisib op doelwitlaesies.
Verkennende doelstellingen
* Het effect van topische bimiralisib op relevante weefsel- en plasma
biomarkers met verschillende methoden onderzoeken
* Om de concentraties van bimiralisib-huid aan het einde van de behandeling te
onderzoeken.
* Om het effect van bimiralisib na 12 weken behandeling te onderzoeken
Onderzoeksopzet
De studie bestaat uit twee (2) cohorten, gescheiden door een data monitoring
committee (DMC) beoordeling van de beschikbare gegevens van Cohort 1. Cohort 1
zal zes (6) gezonde vrijwilligers bevatten met een behandelingsduur van 21
opeenvolgende dagen. Cohort 2 zal 18 patiënten bevatten met MF-stadia 1A / 1B,
gerandomiseerd 1: 1 op twee behandelingsarmen (bimiralisib of placebo). Elke
patiënt zal gedurende zes (6) weken worden behandeld (hoofdbehandelingsfase).
Gezonde vrijwilligers: Cohort 1
Zes (6) gezonde vrijwilligers zullen gelijktijdig worden behandeld met
bimiralisib en placebo, aangebracht op twee (2) onafhankelijke huidgebieden
gedurende 21 opeenvolgende dagen:
* eenmaal daags (QD) voertuig op 100 cm2,
* eenmaal daags (QD) bimiralisib 2,0% op 400 cm2,
gevolgd door een follow-up van 2 weken voor de veiligheid. De eerste gezonde
dosering voor vrijwilligers zal in de eerste 4 dagen (3 nachten) intern
plaatsvinden om een **goed gecontroleerde start te maken. Gedurende de rest van
de behandelingsperiode zullen proefpersonen de eenheid dagelijks bezoeken voor
de toepassing van de onderzoeksbehandeling (door stafpersoneel) en om de
veiligheid en lokale verdraagbaarheid te controleren.
MF-patiënten: Cohort 2
Na een wash-out van een lokale behandeling van ten minste twee weken en elke
systemische behandeling van ten minste 4 weken, zal elke patiënt gedurende zes
weken (dwz de hoofdbehandelingsperiode) worden behandeld met bimiralisib of
placebo op één of meer (maximaal drie weken). ) doelwitlaesie (s) met een
totaal (gecombineerd) gebied van minimaal 150 cm2 en maximaal 200 cm2. Dit zal
de basis zijn voor de primaire analyse.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Topische bimiralisib / placebo is een niet-waterige gel om toe te dienen aan doelwitlaesie (s) van maximaal 400 cm2 (bij gezonde vrijwilligers) of tot 200 cm2 (bij MF-patiënten) in de volgende dosisniveaus: > placebo > bimiralisib 2,0% QWK > bimiralisib 2,0% BIWK > bimiralisib 2,0% QD Patiënten mogen niet-doelwitlaesies zo vaak als zij willen behandelen met een bij het CHDR verkrijgbare neutrale verzachtende zalf, wat niet als IMP wordt beschouwd.
Inschatting van belasting en risico
De dosisverantwoording voor de first-on-human lokale bimiralisib-dosis houdt
rekening met het veiligheidsprofiel van orale bimiralisib bij meer dan 230
patiënten en richt zich daarom (1) op de detectie en preventie van sterke
huidreacties, en (2) het houden van systemische blootstelling om bimiralisib zo
laag mogelijk te houden om het risico op systemische bijwerkingen tot een
minimum te beperken.
Er is geen voordeel voorzien voor de gezonde vrijwilligers. Voor MF-patiënten
kan behandeling met bimiralisib leiden tot klinisch voordeel van de behandelde
(doel) laesies. Er wordt geen klinisch voordeel verwacht voor de
niet-doelwitlaesies.
Na orale toediening van bimiralisib bij patiënten met verschillende
oncologische ziekten zijn de volgende bijwerkingen waargenomen, die worden
beschouwd als gerelateerd aan systemische blootstelling aan bimiralisib:
bloedarmoede, afgenomen lichaamsgewicht, depressie, vermoeidheid,
gastro-intestinale tekenen en symptomen, toenames in ALT en AST, pneumonitis,
hyperglycemie, neutropenie, pruritus en uitslag. Zoals beschreven in de
dosisverantwoording, wordt niet verwacht dat de geselecteerde doses voor alle
deelnemers aan het huidige onderzoek resulteren in systemische blootstelling
aan bimiralisib-concentraties die hoog genoeg zouden zijn om de hierboven
beschreven nadelige gebeurtenissen op te wekken. Op dit moment is het onbekend
wat het werkingsmechanisme is voor orale bimiralisib om de bovengenoemde
huidreacties te veroorzaken.
Na topische toediening in minivarkens werden erythema en oedeem waargenomen na
langere (> 23 dagen) behandeling met hogere dosisconcentraties (3,0% en hoger)
van lokale bimiralisib-gel. Daarom kan niet worden uitgesloten dat lokale
tolerantieproblemen kunnen optreden bij mensen met een behandeling met
vergelijkbare dosisconcentraties die langer duren dan vier weken, vandaar dat
het primaire eindpunt van het gezonde vrijwilliger cohort (cohort 1) de
evaluatie is van het doelgebied voor gevallen van erytheem of een andere lokale
huid. reacties. Als dit soort gebeurtenissen optreedt, vereist het protocol
specifiek dat de patiënt het toedienen van de dosis onderbreekt totdat de
gebeurtenis volledig is verdwenen of ten minste in ernst is verminderd tot
graad 1. Kennisniveau over het werkingsmechanisme
Het medicijn bimiralisib remt de PI3K / mTOR-route. Deze route speelt een
belangrijke rol in verschillende fysiologische processen, waaronder - maar niet
beperkt tot - glucosemetabolisme en immuunrespons. Dit pad is een
alomtegenwoordige route.
Publiek
Hochbergerstrasse 60C
Basel CH-4057
CH
Wetenschappelijk
Hochbergerstrasse 60C
Basel CH-4057
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Gezonde vrijwilligers kunnen in de studie worden opgenomen als ze aan alle
onderstaande inclusiecriteria voldoen:
1. Mannen * 18 jaar oud
2. Fitzpatrick huidtype I, II, III of IV
3. Geen klinisch significante huidziekte in de behandelingszone (s) en geen
hypertrofische littekens
4. Bereid en in staat om actuele behandeling in het behandelingsgebied niet toe
te passen (2 weken)
5. De proefpersonen moeten het onderzoekskarakter van deze studie begrijpen en
een onafhankelijk door de ethiekcommissie goedgekeurd schriftelijk informed
consent-formulier ondertekenen voorafgaand aan een studie-gerelateerde
procedure.
6. Bereid om te voldoen aan alle onderzoeksvereisten.
7. Vruchtbare proefpersonen moeten ermee akkoord gaan om dubbele anticonceptie
te gebruiken bij screening tot 90 dagen na stopzetting van de
onderzoeksbehandeling en geen spermadonatie te doen.
Patiënten kunnen in het onderzoek worden opgenomen als ze voldoen aan alle
onderstaande inclusiecriteria:
1. Mannen of vrouwen * 18 jaar oud
2. Bevestigde diagnose van CTCL (MF): MF-fase 1A of 1B (maximum T2N0M0B1)
volgens gewijzigde ISCL / EORTC-herzieningen (Olsen-2011):
een. Bevestigde histopathologische diagnose van huidbiopsie die representatief
is voor de huidige ziekte door patholoog met expertise in cutaan lymfoom. De
datum van biopsie moet binnen de laatste 5 jaar liggen. Als de diagnose niet
wordt bevestigd door lichtmicroscopisch onderzoek, moeten ISCL-diagnostische
criteria worden gebruikt.
3. Ten minste 1, 2 of maximaal 3 doelwitlaesies met een (gecombineerde) totale
grootte van ten minste 150 cm2
4. Bereid en in staat om elke eerdere lokale behandeling (minimaal 2 weken) en
elke systemische behandeling (ten minste 4 weken) voorafgaand aan de eerste
toediening van lokale bimiralisib te verwijderen.
5. Anders gezond, d.w.z. afwezigheid van een klinisch significante of
onstabiele ziekte, met een aanvaardbare orgaanfunctie met laboratoriumwaarden
binnen normaal bereik of zoals hieronder gespecificeerd:
een. eGFR (mCockcroft-Gault)> 30 ml / min.
b. AST en ALT <= 2,5 x ULN
c. Totaal bilirubine <= 1,5x ULN (behalve patiënten met het Gilbert-syndroom,
die mogelijk totaal bilirubine <= 3x ULN hebben)
d. Bloedplaatjestelling> = 100'000 / mm3
e. WBC-telling> = 1500 / mm3
f. ANC-telling> = 1500 / mm3
g. Bloedglucose vasten <= 125 mg / dL
6. De patiënt moet het onderzoekskarakter van deze studie begrijpen en een
onafhankelijke ethische commissie / goedgekeurd schriftelijke geïnformeerde
toestemmingsformulier voorafgaand aan een studie-gerelateerde procedure
ondertekenen.
7. Bereid om te voldoen aan alle onderzoeksvereisten.
8. Vruchtbare patiënten moeten afspreken om dubbele anticonceptie te gebruiken
na screening tot 90 dagen na stopzetting van de onderzoeksbehandeling.
9. Vrouwen die een menstruatiecyclus hadden binnen 2 jaar voor de keuring,
moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de keuring en een
negatieve urinezwangerschapstest bij hun eerste dosering.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Gezonde vrijwilligers worden uitgesloten van het onderzoek als ze voldoen aan
een van de onderstaande uitsluitingscriteria:
1. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van bimiralisib gel.
2. Bewijs van een klinisch significante actieve of onstabiele chronische ziekte
of aandoening die de werking van het onderzoek zou kunnen verstoren of waarvoor
de behandeling zou kunnen interfereren, of die een onaanvaardbaar risico voor
het subject zou vormen naar de mening van de arts. onderzoeker (na een
gedetailleerde medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale
functies (systolische en diastolische bloeddruk, polsfrequentie,
lichaamstemperatuur) en 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) bij screening of
pre-dosis). Kleine afwijkingen van het normale bereik kunnen worden
geaccepteerd als de Onderzoeker van oordeel is dat deze niet klinisch relevant
is.
3. Klinisch significante afwijkingen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, in
laboratoriumtestresultaten (inclusief lever- en nierpanelen, volledig
bloedbeeld, chemiepanel en urineonderzoek) bij screening of vóór de dosering.
In het geval van onzekere of twijfelachtige resultaten, kunnen tests die worden
uitgevoerd tijdens screening worden herhaald vóór randomisatie om de
geschiktheid te bevestigen of worden beoordeeld als klinisch irrelevant voor
gezonde proefpersonen;
4. Positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis-C-antilichaam
(HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab) bij screening of
een andere bekende infectie die antibiotische therapie vereist in de laatste
drie maanden voorafgaand aan het onderzoek.
5. Deelname aan een onderzoek naar onderzoek naar geneesmiddelen of
hulpmiddelen binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of meer dan 4 keer in
het afgelopen jaar;
6. Donatie van bloed of bloedverlies van> 500 ml binnen 3 maanden voorafgaand
aan screening of donatie van plasma binnen 14 dagen
7. Elke voorwaarde die naar de mening van de onderzoeker de studie of het
welzijn van het onderwerp zou compliceren of compromitterenPatiënten worden
uitgesloten van het onderzoek als ze voldoen aan een van de onderstaande
uitsluitingscriteria:
1. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van bimiralisib gel.
2. Patiënten die een systemische behandeling ondergaan (of zullen vereisen) om
hun ziekte (MF) tijdens het onderzoek te behandelen.
3. Gelijktijdige ernstige en / of ongecontroleerde medische aandoeningen die,
naar mening van de onderzoeker, een contra-indicatie zouden vormen voor de
deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek of gelijktijdige
huidgerichte of systemische therapie vereisen (bijv. Actieve of
ongecontroleerde ernstige infectie, chronische actieve hepatitis,
immuniteitsproblemen acute of chronische pancreatitis, ongecontroleerde hoge
bloeddruk, interstitiële longziekte, etc.).
4. Heeft andere actieve maligniteiten die systemische behandeling vereisen.
5. Heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie of hepatitis (testen
niet verplicht).
6. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.
7. Heeft een bekende geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in het
afgelopen jaar.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-001383-30-NL |
| CCMO | NL69869.056.19 |