Continue versus intermitterend voeden in kritiek zieke kinderen: een Proof-of-concept

Recent hebben we middels een grote gerandomiseerde studie aangetoond dat het
onthouden van parenterale voeding (PN) gedurende de eerste week van kritiek
ziek zijn superieur is boven vroeg (<48 uur) starten van parenterale voeding.
De interventie (laat PN) reduceerde de intensive care en ziekenhuis opnameduur
en verminderde het aantal nieuwe infecties. Het voordeel van deze
contra-intuïtieve voeding strategie, waarin macronutriënten intake lager is,
komt waarschijnlijk door de activatie van autofagie door activatie van het
vasten respons. Autofagie is een natuurlijk intracellulair en katabool proces,
waarbij eigen celcomponenten worden hergebruikt. Dit proces is cruciaal voor
herstel en behoud van functie van cellen. Autofagie is mogelijk een beschermend
proces voor orgaanverval tijdens kritieke ziekte. Op de intensive care kinderen
afdeling is het continue toedienen van enterale voeding (EN) op dit moment het
standaard beleid. Wetenschappelijk bewijs voor deze strategie mist. Het
intermitterend toedienen van enterale voeding, waarbij tijdens de nacht een
fysiologische vasten periode aanwezig is, wordt autofagie mogelijk geactiveerd.
En daarnaast zorgt deze voeden/vasten strategie mogelijk ook voor een
natuurlijk circadiaans ritme. Zodoende kan een dergelijke voeding strategie van
invloed zijn op essentiële mechanismen zoals immunologie, metabolisme,
neuropsychologie en farmacodynamiek, en mogelijk het herstel van kritieke
ziekte te verbeteren.

De belangrijkste onderzoeksdoelstellingen voor de proof-of-concept studie zijn
het aantonen van de haalbaarheid en de veiligheid van een dagelijkse
voeden/vasten cyclus bij kritiek zieke kinderen. Hierbij willen we in
verschillende leeftijdsgroepen een adequate vastenrespons aantonen, maar de
macronutriënten intake in gelijk houden in vergelijking met standaard continue
voeding toedienen. Onze hypothese is dat tijdens kritieke ziekte via
intermitterend voeden haalbaar en veilig is en uiteindelijk zal een vasten
respons en autofagie activeert. Dit kan in potentie leiden tot een sneller
herstel en verminderede intensive care opname. Deze laatste hypothese zal,
indien de proof-of-concept veilig en haalbaar is, getoetst moeten worden in een
groter gerandomiseerd onderzoek met relevante klinische uitkomstparameters.

Deze gerandomiseerde proof-of-concept studie heeft als doel om de haalbaarheid
en veiligheid van intermitterend voeding toedienen te testen in kritiek zieke
neonaten (<28 d; n=30), zuigelingen (<1jaar; n=30) en kinderen (* 1 jaar;
n=30). Haalbaarheid wordt onder andere bepaald door het hale vergelijkbare
toediening van macronutriënten. Op basis van volwassen pilotstudie data
(ongepubliceerde data) en glucose controle data van de PEPaNIC RCT (n=1440,
CCMO projectnr: NL38772.000.12 / MEC-2012-412 / EudraCT 2012-000811-10 / S54127
/ NCT01536275), wordt verwacht dat een vastenperiode van 12 uur optimaal is. De
studie interventie periode zal maximaal 14 dagen duren of korter indien het
kritiek zieke kind ontslagen wordt van de afdeling, overlijd, of zelfstandig
kan eten. In beide groepen is de macronutriënten doel gelijk en zal de voeding
inname gedurende de opname worden verhoogd tot het doel gehaald wordt. Gelijke
voeding inname zal worden behaald door een hogere intake gedurende de dag in de
interventie groep en door middel van gebruik van hogere energie/eiwit voeding.
Het toedienen van enterale en parenterale voeding (timing en doelen) zal worden
gegeven via de laatste richtlijnen in alle kinderen. Enterale voeding zal zo
vroeg mogelijk (<24 uur) gestart worden, tenzij er een contra-indicatie voor
bestaat en opgehoogd worden gedurende de opname. Parenterale voeding
(macronutriënten) zat toegediend worden na dag 7, indien enterale voeding nog
onvoldoende is (<80% van doel). Micronutriënten zullen in beide groepen
parenteraal toegediend worden indien enterale intake <80% van doel is. Om het
risico voor het ontwikkelen van een hypoglycaemie te verlagen zal er gedurende
de nachtelijke vasten periode een aantal maatregelingen worden genomen: 1)
insuline zal één uur voor vasten periode worden gestopt (indien van
toepassing), 2) neonaten (±1 mg/kg/min glucose) en zuigelingen (±0.5 mg/kg/min
glucose) zullen een onderhoudsinfuus met glucose ontvangen, tenzij het kind
hiermee een hyperglycaemie ontwikkelt. In dit geval zal het glucose infuus
worden verminderd of gestopt.

De voeding strategie >>continue voeden>> is momenteel het standaard beleid op de afdeling, waardoor dit als controle fungeert. In de controle groep zal enterale voeding en vanaf dag 7 ook parenterale voeding doorlopend gedurende 24 uur worden toegediend. Bij de interventie groep >>intermitterend voeden>> zal gedurende de nacht 12 uur lang een fysiologische vasten periode worden aangehouden, waarin zowel geen enterale voeding of parenterale voeding (vanaf dag 7) zal worden gegeven. In deze groep zal overdag een grote hoeveelheid voeding worden gegeven om de macronutriënten intake gelijk te houden tussen de groepen.

Risico*s en belasting van de studie zullen naar verwachting minimaal zijn. Het
risico behorende bij randomisatie in een van beide voeding strategieën beperkt
zich tot een mogelijk verhoogd risico op ontwikkeling van een hypoglycaemie in
de interventie groep tijdens de vasten periode en tot een mogelijk verhoogd
risico op gastro-intestinale intolerantie. Veiligheidsmaatregelen worden
genomen om deze risico*s te verminderen door middel van regelmatig controles
van glucose, lactaat en tolerantie. Extra belasting van deelname aan de studie
bestaat uit: 1) meer bloedafname, waarvoor niet extra geprikt wordt en 2) niet
invasieve neuro-monitoring.
Dit probleem is specifiek voor een kritiek zieke populatie. Een vergelijkbaar
onderzoek is ook uitgevoerd bij volwassen IC-patiënten in Leuven
(ongepubliceerde gegevens). Hoewel de resultaten van de volwassen studie
essentiële informatie hebben opgeleverd voor het ontwerp van de
proof-of-concept studie, kan deze volwassen pilotstudie NIET één op één worden
vertaald naar de pediatrische patiënt, omdat kritisch zieke kinderen van
verschillende leeftijdsgroepen verschillende metabole en voedingsproblemen
hebben. De patiëntengroep van ernstig zieke kinderen (0 - 18 jaar)
vertegenwoordigt een aanzienlijk deel van de wereldwijde IC-bevolking. Hierom
moet ook de haalbaarheid en veiligheid worden bepaald in de populatie van
ernstig zieke kinderen.